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DL n.º 176/2006, de 30 de Agosto REGIME JURÍDICO DOS MEDICAMENTOS DE USO HUMANO(versão actualizada) |
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Contém as seguintes alterações: |
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- DL n.º 128/2023, de 26/12
- DL n.º 36/2021, de 19/05
- DL n.º 112/2019, de 16/08
- DL n.º 26/2018, de 24/04
- DL n.º 5/2017, de 06/01
- Lei n.º 51/2014, de 25/08
- Retificação n.º 47/2013, de 04/11
- DL n.º 128/2013, de 03/09
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- Lei n.º 11/2012, de 08/03
- Lei n.º 62/2011, de 12/12
- Lei n.º 25/2011, de 16/06
- DL n.º 106-A/2010, de 01/10
- DL n.º 64/2010, de 09/06
- DL n.º 182/2009, de 07/08
- Rect. n.º 73/2006, de 26/10
| - 17ª versão - a mais recente (DL n.º 128/2023, de 26/12)
- 16ª versão (DL n.º 36/2021, de 19/05)
- 15ª versão (DL n.º 112/2019, de 16/08)
- 14ª versão (DL n.º 26/2018, de 24/04)
- 13ª versão (DL n.º 5/2017, de 06/01)
- 12ª versão (Lei n.º 51/2014, de 25/08)
- 11ª versão (Retificação n.º 47/2013, de 04/11)
- 10ª versão (DL n.º 128/2013, de 03/09)
- 9ª versão (DL n.º 20/2013, de 14/02)
- 8ª versão (Lei n.º 11/2012, de 08/03)
- 7ª versão (Lei n.º 62/2011, de 12/12)
- 6ª versão (Lei n.º 25/2011, de 16/06)
- 5ª versão (DL n.º 106-A/2010, de 01/10)
- 4ª versão (DL n.º 64/2010, de 09/06)
- 3ª versão (DL n.º 182/2009, de 07/08)
- 2ª versão (Rect. n.º 73/2006, de 26/10)
- 1ª versão (DL n.º 176/2006, de 30/08) | |
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| SUMÁRIO Estabelece o regime jurídico dos medicamentos de uso humano, transpondo a Directiva n.º 2001/83/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano, bem como as Directivas n.os 2002/98/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27 de Janeiro, 2003/63/CE, da Comissão, de 25 de Junho, e 2004/24/CE e 2004/27/CE, ambas do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Março, e altera o Decreto-Lei n.º 495/99, de 18 de Novembro _____________________ |
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Artigo 175.º-E
Requisitos da realização do estudo |
1 - Antes da realização de um estudo nos termos do n.º 1 do artigo anterior, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta ao INFARMED, I.P., um projeto de protocolo.
2 - No prazo de 60 dias, a contar da apresentação do projeto de protocolo, o INFARMED, I.P., adota e notifica o titular da autorização de introdução no mercado de uma das seguintes decisões:
a) Aprova o projeto de protocolo;
b) Opõe-se fundamentadamente à realização do estudo, caso considere que:
i) Essa realização promove a utilização do medicamento;
ii) O modo como o estudo foi desenhado não é apto a atingir os objetivos do mesmo;
iii) O estudo é um ensaio clínico e deve observar a legislação respetiva.
3 - O estudo referido nos números anteriores só pode ser iniciado após a aprovação do INFARMED, I.P., nos termos da alínea a) do número anterior. |
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Artigo 175.º-F
Alterações |
1 - Após o início de um estudo, todas as alterações substanciais do protocolo devem ser apresentadas, pelo titular da autorização de introdução no mercado ao INFARMED, I.P., previamente à sua execução.
2 - O INFARMED, I.P., analisa as alterações e notifica o titular da autorização de introdução no mercado da sua aprovação ou da sua oposição fundamentada. |
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Artigo 175.º-G
Relatório final |
1 - Após a conclusão do estudo, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta o relatório final nos termos do n.º 6 do artigo 175.º-C, exceto se o INFARMED, I.P., o tiver isentado, por escrito, dessa apresentação.
2 - O titular da autorização de introdução no mercado avalia o impacto eventual dos resultados do estudo na autorização de introdução no mercado e, se necessário, apresenta ao INFARMED, I.P., um pedido de alteração da autorização de introdução no mercado.
3 - Juntamente com o relatório final, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta, por meios eletrónicos, ao INFARMED, I.P., um resumo dos resultados do estudo. |
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Artigo 175.º-H
Repercussões na autorização |
1 - Em função dos resultados de estudo de segurança não intervencional realizado exclusivamente em território nacional, o INFARMED, I.P., adota as medidas necessárias para a sua execução, nos termos do artigo 179.º.
2 - No caso de estudo realizado em território nacional e no de, pelo menos, outro Estado membro, se houver acordo por unanimidade dos Estados membros no seio do Grupo de Coordenação no sentidos de alterar, suspender ou revogar a autorização de introdução no mercado, o INFARMED, I.P., adota as medidas necessárias para a sua execução nos termos do artigo 179.º, em conformidade com o calendário estabelecido no acordo a que se tiver chegado.
3 - Se a medida adotada pelo INFARMED, I.P., nos termos do n.º 1 ou o acordo obtido nos termos do n.º 2, implicarem uma alteração, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta ao INFARMED, I.P., um pedido adequado de alteração, incluindo uma atualização do resumo das características do medicamento e o folheto informativo, dentro do calendário de execução estabelecido.
4 - Não havendo unanimidade nos termos do n.º 2, observa-se o procedimento aplicável, de acordo com o estabelecido no direito da União Europeia, cabendo ao INFARMED, I.P., dar execução à decisão que nessa sede for tomada e da qual seja destinatário. |
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CAPÍTULO XI
Inspeção, infrações e sanções
SECÇÃO I
Inspeção
| Artigo 176.º
Poderes de inspeção |
1 - Compete ao INFARMED, I.P., através dos seus trabalhadores, funcionários ou agentes, que dispõem dos poderes necessários para o efeito, realizar as inspeções necessárias para zelar pelo cumprimento das disposições deste decreto-lei e demais legislação complementar, nomeadamente:
a) Proceder a inspeções nas instalações, estabelecimentos ou locais, na União Europeia ou em países terceiros, de fabrico de medicamentos, substâncias ativas ou excipientes, de distribuição por grosso, de fornecimento e venda ao público e de administração de medicamentos, bem como de laboratórios encarregados de efetuar controlos ou de realizar certas fases de fabrico, por força de contrato celebrado com o titular da autorização de fabrico, e inspecionar quaisquer outras instalações, estabelecimentos ou equipamentos por si autorizados ou que sejam efetivamente utilizados para os fins previstos no presente decreto-lei;
b) Proceder, no âmbito de um sistema de supervisão, a inspeções, com uma frequência ditada por avaliação baseada no risco, nas instalações, localizadas em Portugal, dos fabricantes, importadores e distribuidores de substâncias ativas, bem como fazer o efetivo acompanhamento dessas inspeções;
c) Proceder, sempre que existam motivos para suspeitar do incumprimento do disposto no presente decreto-lei, incluindo dos princípios e boas práticas de fabrico ou de distribuição, a inspeções nas instalações dos fabricantes ou dos distribuidores de substâncias ativas estabelecidos em países terceiros, bem como dos fabricantes ou importadores de excipientes;
d) Proceder a inspeções nas instalações de titular de autorização de introdução no mercado ou dos intermediários de medicamentos;
e) Verificar as instalações, os registos, a documentação e o dossier principal do sistema de farmacovigilância do titular da autorização de introdução no mercado ou de qualquer empresa encarregada pelo titular da autorização de introdução no mercado de realizar as atividades descritas no capítulo X;
f) Inspecionar os estabelecimentos, instalações e equipamentos de titulares de autorizações de distribuição por grosso por si concedidas ou estabelecidos em Portugal, a pedido das autoridades competentes de outro Estado membro ou da Comissão Europeia
g) Colher amostras de quaisquer componentes para a realização de ensaios em laboratório abrangido pelo n.º 1 do artigo 17.º, com vista ao controlo da qualidade;
h) Proceder ao exame de todos os documentos relacionados com o objeto da inspeção;
i) Inutilizar os medicamentos colocados à venda sem autorização, a expensas do inspecionado;
j) Verificar o cumprimento do disposto na alínea a) do n.º 1 do artigo 62.º;
k) Verificar os registos, relatórios e demais documentação que deva ser elaborada ou conservada por entidades abrangidas pelo presente decreto-lei;
l) [Revogada];
m) Verificar a independência e o funcionamento das atividades de farmacovigilância, das redes de comunicação e do mercado;
n) Elaborar auto de notícia sempre que se verifique a existência de factos suscetíveis de constituir uma violação das disposições constantes do presente decreto-lei.
2 - As inspeções efetuam-se igualmente no estabelecimento designado ao abrigo do disposto no n.º 3 do artigo 62.º
3 - As inspeções previstas nas alíneas a) e b) do n.º 1 podem igualmente ser efetuadas a pedido de outro Estado membro, da Comissão Europeia, da Agência ou, no caso das inspeções a fabricantes de matérias-primas, do próprio fabricante.
4 - Salvo disposição em contrário adotada entre a Comunidade e as respetivas autoridades nacionais, o INFARMED, I.P., pode solicitar, diretamente ou através da Comissão Europeia ou da Agência, que um fabricante num país terceiro se submeta a uma inspeção.
5 - Nas inspeções aos fabricantes, que devem ser realizadas de forma reiterada ou sistemática, o INFARMED, I.P., tem em conta os procedimentos comunitários relativos às inspeções e à troca de informações publicados pela Comissão Europeia.
6 - As amostras podem ser colhidas em qualquer fase da produção ou comercialização, designadamente no transporte, armazenamento, aquisição e exposição para dispensa.
7 - O INFARMED, I.P., exerce os poderes inspetivos referidos nos números anteriores em cooperação com a Agência, devendo nesse âmbito partilhar informação sobre inspeções planeadas e sobre inspeções realizadas e colaborar na coordenação das inspeções nos países terceiros.
8 - Se necessário, as inspeções previstas no n.º 1 são realizadas sem aviso prévio. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- DL n.º 128/2013, de 03/09
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-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
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Artigo 177.º
Relatórios, autos e certificados |
1 - Os inspetores elaboram e apresentam, até 60 dias após o termo da inspeção, relatório circunstanciado sobre a observância das boas práticas de fabrico e distribuição, das normas sobre farmacovigilância e do cumprimento das restantes normas legais, cujo projeto é comunicado às entidades inspecionadas e, mediante pedido fundamentado, à autoridade competente de outro Estado membro, por meios eletrónicos.
2 - A entidade inspecionada dispõe do prazo de 10 dias para se pronunciar por escrito sobre o teor do projeto de relatório.
3 - Até ao termo do prazo de 90 dias, a contar da data da realização da inspeção, o INFARMED, I.P., aprova o relatório, tendo em conta a pronúncia prevista no número anterior, se concluir que a entidade inspecionada respeita a lei e demais diretrizes, no que toca às boas práticas de fabrico ou distribuição, ou se concluir pelo cumprimento, pelo titular da autorização de introdução no mercado, das obrigações previstas no capítulo X.
4 - No prazo previsto no número anterior, o INFARMED, I.P., emite a favor da entidade inspecionada um certificado de boas práticas de fabrico ou de boas práticas de distribuição, se da inspeção se concluir que a mesma entidade respeita a lei e demais diretrizes, no que toca às boas práticas de fabrico ou distribuição.
5 - Sempre que a inspeção seja realizada no âmbito de um procedimento de acordo com as monografias da Farmacopeia Europeia, é emitido um certificado.
6 - Se da inspeção referida nas alíneas a), b), e) e f) do n.º 1 do artigo anterior ou da inspeção de um distribuidor de medicamentos ou de substâncias ativas, ou da inspeção de um fabricante de excipientes utilizados como matérias-primas, se concluir que a entidade inspecionada não respeita os requisitos legais ou os princípios e as diretrizes de boas práticas de fabrico ou de boa distribuição previstos na legislação da União Europeia, esta informação deve ser registada na base de dados prevista no n.º 4 do artigo 57.º.
7 - Se da inspeção referida na alínea c) do n.º 1 do artigo anterior se concluir que o titular da autorização de introdução no mercado não respeita o sistema de farmacovigilância descrito no dossiê principal do sistema de farmacovigilância, nem o disposto no capítulo X, o INFARMED, I.P., assinala as lacunas ao titular da autorização de introdução no mercado, dando-lhe a oportunidade de se pronunciar nos termos do n.º 2, e informa as autoridades nacionais competentes dos demais Estados membros, a Agência e a Comissão Europeia.
8 - Os autos de notícia de infrações detetadas no âmbito de inspeções ou, por qualquer outro motivo, levantados nos termos do presente decreto-lei, fazem fé em juízo.
9 - O INFARMED, I.P., reconhece as conclusões resultantes de relatórios apresentados por autoridades competentes de outros Estados membros, a não ser que razões de saúde pública a isso se oponham, caso em que informará a Comissão Europeia e a Agência e, caso a divergência persista, a Comissão Europeia pode solicitar a realização de nova inspeção pelo mesmo inspetor, que pode ser acompanhado por dois inspetores de Estados membros que não sejam parte no diferendo.
10 - O INFARMED, I.P., deve introduzir na base de dados da União Europeia os certificados de boas práticas de fabrico ou de distribuição que emita, bem como as informações previstas no n.º 2 do artigo 72.º-A |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- DL n.º 128/2013, de 03/09
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-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
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Artigo 178.º
Sistema de prevenção e recolha de medicamentos |
1 - Sem prejuízo do disposto no presente decreto-lei ou em legislação especial, é criado um sistema destinado a prevenir a receção pelo doente de medicamentos suspeitos de representarem perigo para a saúde.
2 - O sistema referido no número anterior engloba a seguintes vertentes:
a) Receção e tratamento, pelo INFARMED, I.P., de notificações de suspeitas de medicamentos falsificados ou de suspeitas de defeitos de qualidade de medicamentos;
b) Recolha de medicamentos, inclusive os recebidos em território nacional, mas não destinados à colocação no mercado da União Europeia, por parte dos titulares de autorização de introdução no mercado, de autorização de importação paralela ou de outras autorizações equivalentes, por iniciativa sua ou em cumprimento de uma decisão do INFARMED, I.P., junto de todos os agentes económicos com relevância no âmbito da cadeia de comercialização de medicamentos, dentro ou fora do período de funcionamento dos respetivos estabelecimentos;
c) Retiradas, se necessário com a colaboração dos profissionais de saúde, de medicamentos, inclusive os recebidos em território nacional, mas não destinados à colocação no mercado da União Europeia, junto dos próprios doentes que já os hajam recebido;
d) Notificação, através do sistema de alerta rápido, de suspeitas de medicamentos que representem risco para a saúde pública;
e) Difusão de comunicados públicos de emergência.
3 - Os titulares de autorização de introdução no mercado, de autorização de importação paralela ou de outras autorizações equivalentes, devem dispor de sistemas próprios de retirada, recolha ou destruição de medicamentos, acondicionamentos ou resíduos de medicamentos que, por qualquer razão, devam ser retirados do mercado, os quais devem conformar-se com os princípios gerais a definir, eventualmente em cooperação com outras entidades, pelo INFARMED, I.P.
4 - O INFARMED, I.P., se suspeitar que determinado medicamento apresenta um risco grave para a saúde pública, deve transmitir, sem demora, uma notificação de alerta rápido às autoridades competentes dos demais Estados membros, bem como a todos os intervenientes na cadeia de comercialização em Portugal.
5 - No caso previsto no número anterior, se o INFARMED, I.P., considerar que o medicamento chegou aos doentes, promove a difusão de comunicados públicos de emergência, no prazo de 24 horas, no sentido de se proceder à retirada do medicamento junto dos doentes, devendo tais comunicados conter informações suficientes sobre o defeito de qualidade ou a falsificação de que se suspeita e sobre os riscos envolvidos.
6 - Os titulares de autorização de introdução no mercado, de autorização de importação paralela ou de outras autorizações equivalentes são responsáveis pela retirada, recolha e eliminação dos medicamentos e acondicionamentos que, por qualquer razão, devam ser retirados do mercado, sem prejuízo da possibilidade da retirada ser desencadeada, no caso de medicamentos cujo prazo de validade haja expirado, pelo distribuidor, pela farmácia ou por outras pessoas singulares ou coletivas legalmente detentoras de medicamentos para fornecimento, a qualquer título, ao público.
7 - Os medicamentos recolhidos são creditados aos distribuidores, às farmácias, aos locais de venda de medicamentos não sujeitos a receita médica e às unidades de prestação de cuidados de saúde, assumindo os titulares de autorizações referidas no número anterior as correspondentes responsabilidades financeiras, salvo dolo ou negligência grosseira. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 128/2013, de 03/09
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-1ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
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SECÇÃO II
Suspensão, revogação ou alteração e outras consequências da desconformidade com a autorização ou registo
| Artigo 179.º
Suspensão, revogação ou alteração |
1 - O INFARMED, I.P., pode decidir a suspensão, por prazo fixado na decisão, a revogação ou a alteração dos termos de uma autorização ou registo concedido ao abrigo do presente decreto-lei, a retirada de um medicamento do mercado ou a proibição da sua dispensa sempre que o mesmo seja desconforme com as normas legais e regulamentares aplicáveis ou com as condições da respetiva autorização, designadamente quando se verifique:
a) Qualquer das circunstâncias previstas nas alíneas b) a g) do n.º 1 do artigo 25.º;
b) Que o medicamento é nocivo;
c) Que a relação benefício-risco é desfavorável;
d) Que não foram efetuados os controlos sobre o produto acabado ou sobre os componentes e produtos intermédios de fabrico;
e) O desrespeito pela obrigação prevista na alínea b) do n.º 1 do artigo 29.º;
f) O incumprimento do dever de requerer alterações, nos casos e termos previstos no presente decreto-lei ou na legislação comunitária aplicável;
g) A existência de alterações em desconformidade com o disposto nas normas constantes dos artigos 31.º a 39.º;
h) O incumprimento do disposto nos artigos 62.º a 72.º, bem como nas demais disposições relativas às boas práticas de fabrico de medicamentos ou de medicamentos experimentais.
i) qualquer situação, imposta legal ou judicialmente ao titular da autorização ou registo, que impeça o cumprimento das obrigações previstas no presente decreto-lei.
2 - A autorização, ou registo, de introdução no mercado de um medicamento não pode ser alterada, suspensa ou revogada com fundamento na eventual existência de direitos de propriedade industrial.
3 - As autorizações ou os registos podem ainda ser revogados pelo INFARMED, I.P.:
a) A pedido dos respetivos titulares;
b) Caso o fabrico do medicamento não se realize no modo descrito de acordo com a alínea g) do n.º 2 do artigo 15.º;
c) Caso os controlos não sejam efetuados segundo os métodos descritos de acordo com a alínea h) do n.º 2 do artigo 15.º.
4 - A decisão de suspensão é notificada ao titular da autorização, acompanhada dos respetivos fundamentos e da indicação de um prazo para o suprimento das deficiências que lhe deram origem.
5 - O incumprimento do disposto na parte final do número anterior, no termo do prazo fixado na decisão, determina a revogação da respetiva autorização.
6 - A revogação, acompanhada da respetiva fundamentação, é notificada ao titular da autorização e divulgada junto do público, pelos meios mais adequados.
7 - A suspensão ou revogação de uma autorização relativa a um medicamento implicam sempre a retirada do medicamento do mercado, no prazo fixado na respetiva decisão ou em regulamento do INFARMED, I.P.
8 - Sem prejuízo do disposto nos números anteriores, a suspensão da autorização não afeta a sua validade durante o período em que a mesma se mantiver.
9 - No caso de um medicamento cujo fornecimento tenha sido proibido ou que tenha sido retirado do mercado em conformidade com o disposto no n.º 1, o INFARMED, I.P., pode, em circunstâncias excecionais e durante um período de transição, autorizar o fornecimento do medicamento a doentes que já estejam a ser tratados com o medicamento. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Lei n.º 62/2011, de 12/12
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- DL n.º 128/2013, de 03/09
- DL n.º 112/2019, de 16/08
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-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: Lei n.º 62/2011, de 12/12
-3ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
-4ª versão: DL n.º 128/2013, de 03/09
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Artigo 180.º
Dever de comunicação |
1 - O INFARMED, I.P., deve comunicar à Agência, ao CHMP, às autoridades competentes dos restantes Estados membros e, no caso previsto no n.º 4 do artigo 190.º, à Organização Mundial de Saúde, a decisão de suspensão ou revogação da autorização concedida ao abrigo do presente decreto-lei.
2 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, o INFARMED, I.P., ou o titular da autorização podem decidir submeter ao CHMP a decisão de suspensão ou revogação da autorização de introdução no mercado do medicamento, nos casos específicos em que o interesse comunitário se mostre especialmente relevante e nos casos previstos nos artigos 45.º e 52.º |
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Artigo 181.º
Infrações e coimas |
1 - Sem prejuízo da responsabilidade criminal, disciplinar, civil e das sanções ou medidas administrativas a cuja aplicação houver lugar, as infrações às normas previstas no presente decreto-lei cuja observância seja assegurada pelo INFARMED, I.P., constituem contraordenações puníveis nos termos do disposto na presente secção.
2 - Constitui contraordenação, punível com coima entre (euro) 2 000 e 15 /prct. do volume de negócios do responsável ou (euro) 180 000, consoante o que for inferior:
a) O fabrico, introdução no mercado, comercialização, distribuição, intermediação, importação, exportação, importação paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao público, ou administração de medicamentos ou medicamentos experimentais, bem como de substâncias ativas ou excipientes, sem as autorizações, ou registos, exigidas ou que sejam medicamentos falsificados;
b) O fabrico, introdução no mercado, comercialização, distribuição, intermediação, importação, exportação, importação paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao público, ou administração de medicamentos ou medicamentos experimentais, bem como de substâncias ativas ou excipientes, autorizados ou registados, em desconformidade com os termos das respetivas autorizações ou registos;
c) O fabrico, introdução no mercado, comercialização, distribuição, intermediação, importação, exportação, importação paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao público, ou administração de medicamentos ou medicamentos experimentais, bem como de substâncias ativas ou excipientes, cuja autorização, ou registo, não exista, haja sido revogada ou suspensa, bem como cuja retirada do mercado haja sido ordenada pela autoridade competente ou comunicada pelo fabricante ou pelo promotor;
d) O incumprimento do disposto nos n.os 1 a 5 e 7 do artigo 59.º, nos artigos 60.º e 62.º, nos n.os 1 a 5 do artigo 63.º, nos n.os 2 a 4 do artigo 64.º, nos artigos 65.º a 72.º e nos n.os 1 a 3 e 5 do artigo 72.º-A relativos ao fabrico de substâncias ativas e de medicamentos ou medicamentos experimentais, bem como à utilização de excipientes;
e) O fabrico ou distribuição por grosso de medicamentos ou medicamentos experimentais sem dispor de direção técnica;
f) O fabrico de medicamentos e medicamentos experimentais sem dispor de pessoa responsável pelo sistema de controlo da qualidade farmacêutica;
g) O incumprimento do disposto nos artigos 31.º, 32.º, 37.º e no n.º 1 do artigo 39.º do presente decreto-lei;
h) O fabrico ou comercialização de medicamentos homeopáticos ou de medicamentos tradicionais à base de plantas sujeitos a registo sem precedência ou em desconformidade com o registo efetuado;
i) A violação do disposto nos artigos 6.º e 9.º, nas alíneas a) a n) do n.º 1 e nos n.os 2, 4 e 5 do artigo 29.º, nos n.os 1 a 6 do artigo 78.º, no artigo 85.º, no n.º 5 do artigo 93.º, no artigo 94.º, nos n.os 1 e 4 a 6 do artigo 100.º, nos n.os 3 e 4 do artigo 101.º-A, no artigo 101.º-B, no artigo 105.º-A, e nos artigos 169.º e 170.º, nos n.os 1 e 2 do artigo 170.º-B e no artigo 171.º, bem como a utilização mais de uma vez da mesma autorização, em violação do n.º 3 do artigo 79.º, ou a aquisição de medicamentos a entidades não autorizadas pelo INFARMED, I. P., em violação do n.º 4 do mesmo artigo, ou a violação do dever de comunicação ou o desrespeito da proibição de exportação, ou distribuição, previstos no n.º 3 do artigo 100.º, ou a violação do dever de requerer alterações, em violação do disposto na alínea f) do n.º 1 do artigo 179.º;
j) A violação do disposto no presente decreto-lei sobre rotulagem e folheto informativo, bem como o não cumprimento do n.º 8 do artigo 106.º;
k) A realização pela indústria de campanhas de vacinação ou de promoção de medicamentos genéricos não previamente aprovadas pelo INFARMED, I. P., o incumprimento do disposto no n.º 3 do artigo 150.º, nos n.os 1, 2, 4 e 5 do artigo 152.º, no artigo 153.º, nos n.os 1, 2 e 5 do artigo 154.º, nos artigos 155.º e 156.º, nos n.os 1 a 3 do artigo 157.º, nos n.os 1, 2, 4 e 5 do artigo 158.º, nos artigos 159.º a 161.º, nos n.os 1, 3 e 4 do artigo 162.º, ou o fornecimento de amostras gratuitas além do limite previsto no n.º 2 do mesmo artigo, e no n.º 4 do artigo 164.º, ou dos deveres de colaboração ou notificação por parte dos hospitais e dos profissionais de saúde, bem como do titular da autorização de introdução no mercado, ou registo, previstos no artigo 172.º, bem como o incumprimento do disposto no artigo 173.º, dos deveres que recaem sobre o titular da autorização de introdução no mercado, ou registo, nos termos dos n.os 1 e 2 do artigo 170.º-B, do n.º 2 do artigo 173.º-A, do n.º 2 do artigo 173.º-E, do n.º 2 do artigo 175.º-G ou do n.º 3 do artigo 175.º-H, ou a realização de estudos de segurança pós-autorização em violação do disposto nos artigos 175.º-C, 175.º-E, 175.º-F ou 175.º-G;
l) O incumprimento do disposto no presente decreto-lei relativamente ao exercício dos poderes de inspeção do INFARMED, I.P.;
m) A violação do disposto no presente decreto-lei em matéria de recolha, tratamento, conteúdo, divulgação e conservação de informação publicitária, sem prejuízo do disposto na alínea h) do n.º 3;
n) A transmissão ao público ou aos profissionais de saúde de informações em matéria de farmacovigilância de forma não objetiva ou enganosa;
o) A armazenagem, detenção ou posse de medicamentos em instalações não possuidoras de licenciamento adequado emitido pelo INFARMED, I.P.
3 - Constitui contraordenação, punível com coima entre (euro) 2 000 e 10 /prct. do volume de negócios do responsável ou (euro) 120 000, consoante o que for inferior:
a) A violação, pelo diretor técnico ou, caso seja diferente, pela pessoa responsável pelo sistema de controlo da qualidade farmacêutica ou ainda pelo responsável pela farmacovigilância, dos deveres resultantes do presente decreto-lei;
b) A violação do dever de assegurar, de forma efetiva, a direção técnica, nos casos em que a mesma é exigida pelo presente decreto-lei;
c) A violação do disposto no presente decreto-lei sobre investigação e informação de reclamações, bem como de recolha de medicamentos ou de medicamentos experimentais e de respetivos resíduos e acondicionamentos;
d) A omissão do registo das transações de medicamentos realizadas ou o registo em desconformidade com o disposto no presente decreto-lei;
e) A distribuição por grosso de medicamentos a entidades que não estejam legalmente habilitadas a adquiri-los;
f) A dispensa ou venda ao público ou a administração de medicamentos por estabelecimentos de distribuição por grosso ou por outras pessoas a tal não autorizadas;
g) A transmissão ao público de informações em questões de farmacovigilância sem prévia notificação das mesmas ao INFARMED, I.P.;
h) O acesso não autorizado pelos delegados de informação médica aos estabelecimentos e serviços do SNS;
i) O fornecimento de amostras gratuitas de medicamentos fora dos casos permitidos pelo presente decreto-lei.
4 - A negligência e a tentativa são puníveis, sendo os montantes mínimos e máximos da coima reduzidos a metade dos valores fixados nos números anteriores.
5 - O disposto no presente artigo é aplicável sem prejuízo do disposto no n.º 3 do artigo 84.º do Regulamento (CE) n.º 726/2004, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004.
6 - [Revogado]. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- DL n.º 128/2013, de 03/09
- Lei n.º 51/2014, de 25/08
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
-3ª versão: DL n.º 128/2013, de 03/09
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Artigo 181.º-A
Sanções acessórias |
Sempre que a gravidade da infração e a culpa do agente o justifique, pode o INFARMED, I.P., além da aplicação das coimas a que houver lugar, proceder à aplicação das seguintes sanções acessórias:
a) Perda a favor do Estado de objetos, equipamentos e dispositivos ilícitos;
b) Interdição do exercício da respetiva atividade, até ao máximo de dois anos;
c) Privação do direito de participar em concursos públicos, até ao máximo de dois anos;
d) Suspensão de autorizações, licenças ou outros títulos atributivos de direitos, até ao máximo de dois anos. |
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Artigo 181.º-B
Volume de negócios |
1 - Para efeitos do disposto nos n.os 2 e 3 do artigo 181.º, considera-se volume de negócios a soma dos valores de vendas e de prestações de serviços efetuadas pelo agente no exercício anterior ao da prática da contraordenação, declarados para efeitos de imposto sobre o rendimento das pessoas singulares ou de imposto sobre o rendimento das pessoas coletivas, consoante se trate de pessoa singular ou coletiva.
2 - No caso de pessoa coletiva isenta de imposto sobre o rendimento das pessoas coletivas, considera-se volume de negócios a soma dos valores de vendas e de prestações de serviços efetuadas pelo agente no exercício anterior ao da prática da contraordenação, refletido nas respetivas contas.
3 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, caso, até ao termo do prazo para o exercício do direito de audição e defesa, ainda não exista a declaração para efeitos de um dos impostos previstos no n.º 1, é considerado o volume de negócios do segundo exercício anterior ao da prática da contraordenação.
4 - Caso o volume de negócios a considerar nos termos dos números anteriores respeite a um período inferior ao do ano económico do infrator ou a infração seja praticada no primeiro exercício de atividade, são apenas considerados os limites máximos e mínimos da coima, previstos nos n.os 2 e 3 do artigo 181.º.
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Artigo 181.º-C
Critérios de graduação da medida da coima |
As coimas a que se refere o artigo 181.º são fixadas tendo em consideração, entre outras, as seguintes circunstâncias:
a) A gravidade da infração para a manutenção de uma concorrência efetiva no mercado nacional;
b) As vantagens de que haja beneficiado a empresa infratora em consequência da infração;
c) O caráter reiterado ou ocasional da infração;
d) A colaboração prestada ao INFARMED, I. P., até ao termo do procedimento contraordenacional;
e) O comportamento do infrator na eliminação ou minimização dos efeitos da infração.»
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Artigo 182.º
Regras especiais sobre publicidade |
1 - São punidos como autores ou coautores das contraordenações previstas no presente decreto-lei, relativamente à violação dos deveres previstos no capítulo IX, o anunciante, a agência de publicidade ou qualquer outra entidade que exerça a atividade publicitária, ou a divulgação de publicidade, o titular do suporte publicitário ou o respetivo concessionário.
2 - A decisão que decrete a aplicação de uma coima por violação dos deveres prescritos no capítulo IX pode determinar a publicitação, em meios de comunicação social e a expensas do arguido, dos elementos essenciais da condenação, bem como a suspensão, por período que não pode exceder dois anos, da publicidade do medicamento.
3 - A abertura de processo contraordenacional por violação dos deveres prescritos no capítulo IX e que diga respeito a um medicamento comparticipado não prejudica a instauração, com base nos mesmos factos, de procedimento tendente à exclusão da comparticipação do Estado no preço do referido medicamento, nos termos do n.º 5 do artigo 7.º do Decreto-Lei n.º 118/92, de 25 de junho, na última redação que lhe foi conferida pelo Decreto-Lei n.º 129/2005, de 11 de agosto.
4 - A violação das regras adotadas em execução do disposto no n.º 5 do artigo 157.º pode determinar ainda a interdição do acesso dos delegados de informação médica e dos titulares de autorização de introdução no mercado por conta de quem atuem, aos estabelecimentos e serviços que integram o SNS. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 183.º
Processo de contraordenação |
1 - Aos processos de contraordenações previstas neste decreto-lei aplica-se subsidiariamente o disposto no regime geral das contraordenações, aprovado pelo Decreto-Lei n.º 433/82, de 27 de outubro, com a redação que lhe foi dada pelo Decreto-Lei n.º 356/89, de 17 de outubro, pelo Decreto-Lei n.º 244/95, de 14 de setembro, e pela Lei n.º 109/2001, de 24 de dezembro.
2 - Os autos de notícia levantados por violação do disposto no presente decreto-lei fazem fé em juízo até prova em contrário.
3 - A instrução dos procedimentos de contraordenação cabe ao INFARMED, I.P., sem prejuízo da intervenção, no domínio das respetivas atribuições, de outras entidades públicas.
4 - A aplicação das coimas previstas no presente decreto-lei compete ao presidente do órgão máximo do INFARMED, I.P. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Lei n.º 51/2014, de 25/08
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 128/2013, de 03/09
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Artigo 184.º
Produto das coimas |
| O produto das coimas aplicadas ao abrigo do disposto no presente capítulo constitui receita própria do INFARMED, I.P., e do Estado, na proporção de 40% e 60%, respetivamente. |
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Artigo 185.º
Responsabilidade |
1 - Pela prática das contraordenações previstas neste decreto-lei podem ser responsabilizadas pessoas singulares, pessoas coletivas, independentemente da regularidade da sua constituição, sociedades e associações sem personalidade jurídica.
2 - As pessoas coletivas ou equiparadas, nos termos do disposto no número anterior, são responsáveis pelas contraordenações previstas no presente decreto-lei quando os factos tiverem sido praticados pelos seus órgãos no exercício das suas funções.
3 - Os titulares do órgão de administração das pessoas coletivas e entidades equiparadas incorrem na sanção prevista para a pessoa coletiva ou entidade equiparada, especialmente atenuada, quando, conhecendo ou devendo conhecer a prática da infração, não adotem as medidas adequadas para lhe pôr termo imediatamente, a não ser que sanção mais grave lhes caiba por força de outra disposição legal. |
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CAPÍTULO XII
INFARMED-Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P.
SECÇÃO I
Direitos, obrigações e competências
| Artigo 186.º
Autoridade competente |
1 - O INFARMED, I.P., é designado como autoridade competente, para efeito de exercício dos direitos, das obrigações e das competências que a ordem jurídica comunitária confere às autoridades competentes dos Estados membros, nos termos previstos na lei e nas normas comunitárias aplicáveis.
2 - No âmbito dos seus poderes de supervisão, incumbe ao INFARMED, I.P., fiscalizar o cumprimento do disposto no presente decreto-lei.
3 - Os poderes atribuídos pelo presente decreto-lei ao INFARMED, I.P., são exercidos, salvo disposição expressa em contrário, pelo respetivo órgão máximo, o qual pode delegar os poderes no presidente, nos demais membros desse órgão ou nos responsáveis pelos serviços, com faculdade de subdelegação.
4 - A eficácia em relação a terceiros da delegação prevista no número anterior depende de publicação na página eletrónica do INFARMED, I.P. |
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Artigo 187.º
Aconselhamento científico |
| O INFARMED, I.P., pode assegurar, nos termos por si definidos, o aconselhamento científico de requerentes ou titulares de autorizações ou registos, designadamente quanto à admissibilidade e conteúdo de requerimentos e pedidos ou às condições técnico-científicas de concessão, alteração, suspensão ou revogação de uma autorização ou registo a conceder ou concedidos ao abrigo do disposto no presente decreto-lei. |
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Artigo 188.º
Dever de Confidencialidade |
1 - Os trabalhadores em funções públicas e outros colaboradores do INFARMED, I.P., bem como qualquer pessoa que, por ocasião do exercício das suas funções, tome conhecimento de elementos ou documentos apresentados ao INFARMED, I.P., à Comissão Europeia, à Agência ou à autoridade competente de outro Estado membro, estão sujeitos ao dever de sigilo.
2 - São confidenciais os elementos ou documentos apresentados ao INFARMED, I.P., ou a este transmitidos pela Comissão Europeia, pela Agência ou pela autoridade competente de outro Estado membro, sem prejuízo do disposto no presente decreto-lei.
3 - Presume-se que todo e qualquer elemento ou documento previsto nos números anteriores é classificado ou é suscetível de revelar um segredo comercial, industrial ou profissional ou um segredo relativo a um direito de propriedade literária, artística ou científica, salvo se o órgão de direção do INFARMED, I.P., decidir em sentido contrário.
4 - Sem prejuízo do disposto na parte final do número anterior, o fornecimento de informação a terceiros sobre um pedido de autorização, ou registo, de introdução no mercado de um medicamento de uso humano, é diferido até à tomada da decisão final.
5 - Sempre que o requerente da informação sobre um pedido de autorização, ou registo, de introdução no mercado de um medicamento de uso humano for um terceiro que, nos termos do artigo 64.º do Código do Procedimento Administrativo, demonstre ter legítimo interesse no conhecimento desses elementos, e ainda não tenha sido proferida decisão final sobre aquele pedido, é fornecida, apenas, a seguinte informação:
a) Nome do requerente da autorização de introdução no mercado;
b) Data do pedido;
c) Substância, dosagem e forma farmacêutica do medicamento;
d) Medicamento de referência.
6 - O INFARMED, I.P., pode estabelecer regras relativas à identificação, pelos requerentes ou apresentantes de quaisquer documentos ou informações, dos elementos em relação aos quais estes considerem dever ser garantida a confidencialidade, bem como relativamente à apresentação de versões não confidenciais dos mesmos documentos. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Lei n.º 62/2011, de 12/12
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 189.º
Independência |
1 - Os trabalhadores, funcionários, agentes, peritos e demais colaboradores do INFARMED, I.P., devem, no início das suas funções em áreas abrangidas pelo disposto no presente decreto-lei, declarar a inexistência de qualquer conflito de interesses.
2 - Se sobrevier conflito de interesses, deve o mesmo ser, de imediato, declarado ao presidente do órgão máximo do INFARMED, I.P., o qual submete o assunto a apreciação do mesmo órgão.
3 - Caso o órgão máximo do INFARMED, I.P., conclua pela existência de um conflito de interesses, o trabalhador, funcionário, agente, perito ou colaborador tem de, no prazo fixado pelo presidente do respetivo órgão máximo, promover a cessação da situação geradora de conflito de interesses.
4 - Sempre que qualquer membro de comissões técnicas especializadas ou de qualquer outro organismo consultivo ou técnico do INFARMED, I.P., considerar que existe conflito de interesses, em relação a uma matéria sobre a qual se deva pronunciar, deve declará-lo em ata e abster-se de qualquer participação nos trabalhos com elas relacionados.
5 - Para efeitos do disposto nos números anteriores, considera-se existir um conflito de interesses sempre que se verifique qualquer causa qualificada como tal pela Lei n.º 12-A/2008, de 27 de fevereiro.
6 - As declarações relativas a conflitos de interesse são publicadas na página eletrónica do INFARMED, I.P. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 190.º
Colaboração com outras instâncias |
1 - O INFARMED, I.P., colabora, na medida das suas atribuições, com a Comissão Europeia, com a Agência, o CHMP e os demais comités científicos, com o grupo de coordenação e com as autoridades competentes de outros Estados membros, designadamente no âmbito da rede europeia de Autoridades do Medicamento da União Europeia, no exercício das atividades regulamentares, de autorização, de consulta e de fiscalização.
2 - Para a realização dos objetivos previstos no presente decreto-lei e salvo disposição em contrário, o INFARMED, I.P., designa os representantes portugueses junto do grupo de coordenação e dos demais órgãos consultivos e científicos previstos na legislação europeia aplicável no domínio dos medicamentos de uso humano.
3 - O INFARMED, I.P., envia anualmente ao grupo de coordenação uma proposta de lista dos medicamentos relativamente aos quais devem ser elaborados resumos das características do medicamento harmonizados, podendo, por acordo com a Agência, submeter esses medicamentos ao CHMP.
4 - Sempre que seja determinada a suspensão, revogação ou retirada do mercado de um medicamento, por razões que possam ter efeitos sobre a saúde pública de países terceiros, o INFARMED, I.P., transmite informação adequada sobre as ações empreendidas à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência. |
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Artigo 191.º
Comissão de Avaliação de Medicamentos |
1 - A Comissão de Avaliação de Medicamentos é um órgão consultivo do INFARMED, I.P., a quem compete emitir parecer sobre questões relacionadas com medicamentos, designadamente sobre avaliação de medicamentos no quadro nacional ou comunitário e sobre farmacovigilância, sempre que solicitada pelo órgão máximo do INFARMED, I.P.
2 - As disposições relativas à composição, ao estatuto, à organização e ao funcionamento da Comissão de Avaliação de Medicamentos são fixadas por portaria do membro do Governo responsável pela área da saúde. |
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Artigo 192.º
Tratamento de dados relativos aos medicamentos e de dados pessoais |
1 - O INFARMED, I.P., pode estabelecer, por si ou em colaboração com as instâncias internacionais competentes, designadamente a Agência, a Comissão Europeia e a Organização Mundial de Saúde, sistemas de informação que permitam a recolha e o acesso à informação relativa aos medicamentos, que se mostre indispensável ao cabal desempenho das suas atribuições.
2 - No estrito respeito pelas condições estabelecidas na Lei de Proteção de Dados Pessoais, aprovada pela Lei n.º 67/98, de 26 de outubro, o INFARMED, I.P., pode proceder à recolha, tratamento e interconexão de dados pessoais, desde que se mostrem indispensáveis ao exercício das suas atribuições.
3 - O acesso de autoridades competentes de outros Estados membros, da Agência, da Comissão Europeia ou de quaisquer outras entidades, públicas ou privadas, aos dados pessoais previstos no número anterior depende de prévia autorização da Comissão Nacional de Proteção de Dados, concedida, nos termos da alínea d) do n.º 1 do artigo 28.º da Lei de Proteção de Dados Pessoais, sob proposta do INFARMED, I.P. |
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1 - Sem prejuízo de outras receitas resultantes de legislação especial, o custo dos atos relativos aos procedimentos previstos neste decreto-lei e dos exames laboratoriais constitui encargo dos requerentes.
2 - Em contrapartida dos atos praticados pelo INFARMED, I.P., bem como dos serviços por este prestados, são devidas taxas, que constituem receita própria da Autoridade Nacional.
3 - As taxas a que se refere o número anterior constituem condição do prosseguimento dos pedidos a que respeitam e são devidas:
a) Pelos destinatários de quaisquer atos ou factos praticados pelo INFARMED, I.P., previstos na lei ou em regulamento, incluindo, nomeadamente, os atos de registo, autorização, dispensa, aprovação, reconhecimento, declaração, receção de comunicações, emissão de cópia ou de certidão;
b) Pelas entidades cuja atividade esteja sujeita a autorização ou registo perante o INFARMED, I.P., em contrapartida dos serviços de manutenção de registos e seus averbamentos;
c) Pelas entidades sujeitas a fiscalização do INFARMED, I.P., em contrapartida dos serviços de fiscalização, incluindo, nomeadamente, as que incidem sobre os titulares de autorizações de introdução no mercado ou de importação paralela, fabricantes, importadores, exportadores, farmácias ou distribuidores de medicamentos;
d) Por quem exerça atividades especializadas no domínio da publicidade de medicamentos, para manutenção de um serviço de supervisão e fiscalização dessa informação;
e) Por quaisquer outras pessoas ou entidades, em contrapartida de quaisquer outros atos praticados ou serviços prestados pelo INFARMED, I.P., e de que aquelas sejam destinatárias.
4 - As taxas a que se refere o número anterior são fixadas, liquidadas e cobradas nos termos definidos por portaria do membro do Governo responsável pela área da saúde, ouvido o INFARMED, I.P., a qual, no respeito pelo presente decreto-lei, define a incidência objetiva, o montante, a periodicidade e, quando for caso disso, as isenções, totais ou parciais, de cada taxa, bem como os respetivos modos e prazos de liquidação e cobrança.
5 - A cobrança coerciva das dívidas provenientes da falta de pagamento das taxas faz-se através de processo de execução fiscal, servindo de título executivo a certidão passada para o efeito pelo INFARMED, I.P. |
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Artigo 194.º
Isenção de formalidades |
1 - A aquisição ou importação pelo INFARMED, I.P., para prossecução das suas atribuições, de substâncias ativas, controladas ou não, reagentes químicos, citostáticos, produtos com atividade radiofarmacêutica ou outros destinados a uso em ensaios laboratoriais estão sujeitas a registo pela própria Autoridade Nacional.
2 - As operações referidas no número anterior estão isentas de quaisquer formalidades administrativas, sem prejuízo do cumprimento da legislação em vigor em matéria de aquisições de bens e serviços e de formalidades aduaneiras. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Rect. n.º 73/2006, de 26/10
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 195.º
Notificações |
| Salvo disposição em contrário, as notificações previstas no presente decreto-lei são feitas por carta registada com aviso de receção ou, nos casos determinados por regulamento do INFARMED, I.P., eletronicamente ou por telecópia. |
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1 - Salvo disposição em contrário, todos os prazos previstos no presente decreto-lei são fixados em dias consecutivos, obedecendo o seu cômputo ao disposto no artigo 279.º do Código Civil.
2 - Em relação aos procedimentos de autorização previstos no presente decreto-lei, os prazos para o INFARMED, I.P., se pronunciar ou decidir suspendem-se sempre que ao requerente sejam solicitados elementos ou esclarecimentos adicionais, até à data da receção dos elementos ou esclarecimentos requeridos. |
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1 - O titular de uma autorização ou registo concedido ao abrigo do presente decreto-lei pode ser designado depositário do processo ou parte do processo relativo à autorização ou registo, nos casos e termos definidos por regulamento do INFARMED, I.P.
2 - Até à regulamentação do número anterior, é aplicável o disposto na Portaria n.º 683/97, de 12 de agosto. |
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Artigo 198.º
Publicitação |
1 - Independentemente da publicidade a que por lei estejam sujeitos e, nomeadamente, sem prejuízo do disposto no artigo 188.º, os atos com eficácia externa adotados pelo INFARMED, I.P., em execução do presente decreto-lei devem ser publicitados na página eletrónica da Autoridade Nacional.
2 - A atualização anual da lista dos medicamentos sujeitos a receita médica e a lista dos medicamentos não sujeitos a receita médica, com referência a eventuais subcategorias, é publicada pelo INFARMED, I.P., designadamente na sua página eletrónica, e transmitida à Comissão Europeia e às autoridades competentes dos restantes Estados membros.
3 - O INFARMED, I.P., publicita regularmente, designadamente na sua página eletrónica, a identidade dos fabricantes de matérias-primas medicamentosas, de fabricantes de medicamentos, das empresas que exercem a atividade de distribuição por grosso, das farmácias, das entidades autorizadas à aquisição direta de medicamentos e dos estabelecimentos autorizados à venda de medicamentos não sujeitos a receita médica, com indicação de quaisquer especificidades.
4 - As entidades habilitadas a comercializar medicamentos ou a dispensar medicamentos ao público devem manter, durante cinco anos, as faturas relativas a medicamentos por si adquiridos, contendo os elementos referidos no n.º 4 do artigo 100.º, comunicando-as em termos a definir por regulamento do INFARMED, I.P. |
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Artigo 199.º
Autorizações especiais |
1 - Nos casos previstos no n.º 1 do artigo 92.º, mediante autorização prévia do INFARMED, I.P., os estabelecimentos hospitalares podem contratar a outras entidades a produção de preparados equiparados a preparados oficinais ou fórmulas magistrais, destinados exclusivamente a ser utilizados naqueles estabelecimentos, nas condições dos números seguintes.
2 - Os produtos referidos no número anterior incluem, nomeadamente, medicamentos, produtos químicos e preparações descritas em farmacopeias ou formulários, devendo constar do Formulário Hospitalar Nacional de Medicamentos ou suas adendas aprovadas pelas Comissões de Farmácia e Terapêutica hospitalares, ou de uma lista especial elaborada pelo INFARMED, I.P., ouvidas as comissões técnicas especializadas competentes.
3 - A autorização prevista no n.º 1 apenas pode ser concedida desde que, cumulativamente:
a) O serviço farmacêutico do hospital requerente não reúna as condições materiais necessárias para preparar o produto em causa;
b) Não existam em Portugal medicamentos essencialmente similares aprovados com idêntica composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas e forma farmacêutica ou, quando existam, estes não sejam comercializados;
c) O produto se destine a resolver problemas clínicos comprovadamente sem terapêutica alternativa.
4 - A autorização apenas pode ser concedida para contratação junto de titulares de uma autorização de fabrico, com vista à produção de lotes não industriais, desde que as respetivas instalações industriais estejam autorizadas para as formas farmacêuticas pretendidas.
5 - No caso previsto no número anterior, o fabricante fica obrigado a cumprir as Boas Práticas a Observar na Preparação de Medicamentos Manipulados em Farmácia de Oficina e Hospitalar, em consonância com a legislação sobre boas práticas de fabrico de medicamentos. |
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SECÇÃO II
Orgânica
| Artigo 200.º
Alteração ao Decreto-Lei n.º 495/99, de 18 de novembro |
O artigo 35.º do Decreto-Lei n.º 495/99, de 18 de novembro, passa a ter a seguinte redação:
«Artigo 35.º
[...]
1 - Os membros dos órgãos e serviços do INFARMED, I.P., bem como os membros das comissões técnicas, os relatores e os peritos não podem ter interesses, financeiros ou outros, em qualquer entidade sujeita às atribuições do INFARMED, I.P., e que sejam suscetíveis de afetar a sua imparcialidade e independência.
2 - Todas as pessoas abrangidas pelo disposto no número anterior devem apresentar anualmente uma declaração sobre os seus interesses financeiros, da qual constem todos os interesses diretos ou indiretos que possam estar relacionados com entidades que estejam sujeitas a regulação ou supervisão do INFARMED, I.P.
3 - O INFARMED, I.P., assegura, pelos meios mais adequados e no respeito pela legislação aplicável, tanto o registo como a consulta, por quaisquer terceiros, do registo de interesses previsto no número anterior.» |
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CAPÍTULO XIII
Disposições finais e transitórias
| Artigo 201.º
Direito subsidiário |
1 - No exercício dos poderes conferidos pelo presente decreto-lei, o INFARMED, I.P., toma em consideração as diretrizes, orientações ou interpretações formuladas pelos órgãos competentes da Comunidade Europeia, as quais são subsidiariamente aplicáveis.
2 - O disposto no presente decreto-lei é aplicável com respeito pelas atribuições e competências resultantes de normas comunitárias para os órgãos competentes da Comunidade Europeia, a Agência ou os comités consultivos de cariz científico previstos na legislação comunitária aplicável. |
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Artigo 202.º
Regulamentação |
1 - O órgão máximo do INFARMED, I.P., aprova todos os regulamentos, diretrizes ou instruções que se revelem necessários à boa execução do presente decreto-lei, incluindo, em particular, os tendentes à:
a) Adequada instrução dos pedidos de autorização de introdução no mercado, das respetivas alterações, renovações, suspensão ou revogação, bem como, entre outros, das demais autorizações ou registos, concedidas ao abrigo do presente decreto-lei ou de legislação complementar;
b) Definição do objeto, conteúdo, forma e prazos de apresentação de, designadamente, documentos, requerimentos, notificações, registos, relatórios ou certificados, bem como de realização de inspeções, previstos no presente decreto-lei ou em legislação complementar;
c) Emissão de normas e orientações técnico-científicas a que deve obedecer a atividade de farmacovigilância, de modo a assegurar a integração das diretrizes emitidas pelas instituições internacionais relevantes, nomeadamente pela Comissão Europeia ou pela Agência;
d) Adequada identificação dos órgãos consultivos ou de apoio técnico necessários para assegurar o exercício das suas atribuições, definindo a respetiva composição, organização, funcionamento e competências;
e) Determinação dos requisitos que devem estar preenchidos para o reconhecimento de idoneidade de laboratórios, para os efeitos previstos no artigo 17.º;
f) Definição dos procedimentos ou situações em que pode ser autorizada a apresentação de algum ou alguns documentos em língua diferente da língua portuguesa, bem como do ou dos idiomas em que a referida documentação pode ser apresentada;
g) Garantia do regular funcionamento das atividades de distribuição por grosso, incluindo as normas relativas às boas práticas de distribuição;
h) Definição do modo de implementação pelos requerentes e titulares das normas previstas no presente decreto-lei relativamente à utilização do braille e ao teste de legibilidade da rotulagem e folheto informativo, à definição, representatividade e operacionalidade dos grupos-alvo de doentes ou de sistemas de gestão de risco;
i) Garantia do respeito pelo disposto na lei relativamente à publicidade de medicamentos;
j) Definição dos prazos e demais condições de retirada de medicamentos do mercado;
k) Definição dos atos que devem ser praticados eletronicamente pelos requerentes, pelos titulares de uma das autorizações previstas no presente decreto-lei, bem como por outras pessoas, singulares ou coletivas, sujeitas às respetivas disposições, e dos formatos que tais atos devem adotar;
l) Adequada regulamentação de normas constantes do presente decreto-lei ou em legislação complementar.
2 - O conteúdo dos pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos, das respetivas alterações e renovações, bem como das autorizações de fabrico, dos relatórios relativos às inspeções, dos relatórios periódicos de segurança e certificados de boas práticas de fabrico, devem ainda conformar-se com as diretrizes e instruções em vigor, designadamente em matéria de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, incluindo farmacovigilância, aprovadas nos termos do n.º 1, ou, na sua falta, pelos órgãos competentes da Comunidade Europeia.
3 - Sem prejuízo do disposto no artigo 198.º, os regulamentos adotados pelo órgão máximo do INFARMED, I.P., ao abrigo do presente decreto-lei são publicados na página eletrónica do INFARMED, I.P.
4 - Sem prejuízo do disposto no artigo 204.º, a regulamentação adotada ao abrigo da legislação revogada pelo presente decreto-lei mantém-se em vigor até à sua substituição.
5 - O presente decreto-lei não prejudica os direitos dos diretores técnicos em funções à data da entrada em vigor do Decreto-Lei n.º 72/91, de 8 de fevereiro, ou, até à adoção da regulamentação prevista no n.º 4 do artigo 149.º, das pessoas que, à data da entrada em vigor do presente decreto-lei, exerçam funções de direção técnica relativamente a gases medicinais abrangidos pelo presente decreto-lei.
6 - Mantém-se em vigor, até à sua substituição, o disposto no Despacho n.º 9114/2002 (2.ª série), de 15 de março.
7 - Até à entrada em vigor do regulamento previsto na alínea j) do n.º 1, é transitoriamente aplicável à recolha de medicamentos o disposto no Despacho n.º 1/88 do Secretário de Estado da Administração da Saúde, de 12 de maio de 1988, publicado no Diário da República, II série, n.º 128, de 3 de junho, na redação resultante do Despacho n.º 13/93, de 23 de maio de 1993, publicado no Diário da República, II série, n.º 162, de 13 de julho, sendo o prazo para escoamento, nos restantes casos, correspondente ao prazo fixado na decisão que determine a recolha ou, na falta de fixação, o prazo de validade do medicamento.
8 - Os medicamentos homeopáticos autorizados ou registados ao abrigo da legislação em vigor em 31 de dezembro de 1993 não estão sujeitos à obrigação de registo ou autorização prevista no presente decreto-lei.
9 - O órgão máximo do INFARMED, I.P., adota, no prazo de dois anos, a regulamentação necessária à adaptação ao presente decreto-lei dos produtos farmacêuticos homeopáticos cujo registo haja sido promovido ao abrigo do Decreto-Lei n.º 94/95, de 9 de maio.
10 - Mantém-se em vigor, até disposição em contrário, o disposto no n.º 4 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 101/94, de 19 de abril, na redação resultante do Decreto-Lei n.º 283/2000, de 10 de novembro. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- DL n.º 20/2013, de 14/02
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 203.º
Norma transitória |
1 - O disposto na parte final da alínea e) e nas alíneas j) e l) do n.º 2 do artigo 15.º é aplicável aos pedidos de autorização de introdução no mercado apresentados a partir do dia 1 de novembro de 2005 que não hajam sido objeto de decisão final, devendo os requerentes, em prazo a fixar pelo INFARMED, I.P., introduzir as modificações ao pedido que se revelem pertinentes, sem prejuízo da obrigação de avaliação do impacto em cada caso e, se necessário, da apresentação de propostas adequadas tendentes à respetiva limitação.
2 - No que toca aos procedimentos de autorização de introdução no mercado iniciados até 31 de outubro de 2005, o disposto na parte final do n.º 7 do artigo 16.º ou nas secções II ou III do capítulo II não é aplicável, podendo o INFARMED, I.P., prosseguir o procedimento ou decidir suspendê-lo, até ao envio do relatório de avaliação pelo Estado membro onde idêntico pedido haja já sido apresentado, devendo, neste caso, a decisão do INFARMED, I.P., ser notificada ao requerente e à autoridade competente do referido Estado membro.
3 - Sem prejuízo do disposto no número seguinte, os períodos de proteção de dados previstos no artigo 19.º não se aplicam a medicamentos de referência relativamente aos quais tenha sido apresentado um pedido de autorização até 31 de outubro de 2005, bem como aos medicamentos que, tendo sido primeiro autorizados pela autoridade competente de um Estado membro, sejam depois submetidos ao procedimento comunitário centralizado.
4 - O disposto no n.º 2 do artigo 19.º aplica-se aos medicamentos de referência cuja autorização de introdução no mercado no Estado membro de origem tenha sido concedida até 31 de outubro de 2005.
5 - A antecedência prevista no n.º 2 do artigo 28.º não é aplicável aos pedidos de renovação de autorização de introdução no mercado cuja validade cesse até 180 dias após a entrada em vigor do presente decreto-lei.
6 - O disposto no artigo 60.º não prejudica os direitos adquiridos das pessoas que, ao abrigo da lei vigente à data da entrada em vigor do presente decreto-lei, exerçam as funções de diretor técnico, nem os direitos resultantes da legislação comunitária pertinente, aplicada em condições de igualdade a nacionais do Estado português ou dos demais Estados membros, sem prejuízo da obrigação da comprovação perante a Ordem dos Farmacêuticos, por parte do titular da formação académica requerida, do prévio exercício, durante dois anos e em empresas titulares de autorização de fabrico de medicamentos, de atividades relacionadas com o fabrico de medicamentos, designadamente de análise qualitativa dos medicamentos, de análise quantitativa das substâncias ativas, assim como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.
7 - A contagem dos prazos previstos no n.º 3 do artigo 77.º só se inicia a partir da data da entrada em vigor do presente decreto-lei.
8 - À rotulagem e folheto informativo aplica-se a lei em vigor à data do pedido de autorização ou registo, sem prejuízo para:
a) A possibilidade de a rotulagem e folheto informativos propostos até à data da entrada em vigor do presente decreto-lei o serem já em conformidade com as novas disposições;
b) A obrigação de os titulares de autorizações ou registos concedidos após a entrada em vigor deste decreto-lei mas apresentados até 31 de outubro de 2005, promoverem, nas condições e prazos a definir pelo INFARMED, I.P., a sua adaptação ao disposto no presente decreto-lei;
c) A obrigação de os titulares de autorizações ou registos concedidos antes da data referida na alínea anterior promoverem, nas condições e prazos a definir pelo INFARMED, I.P., a sua adaptação ao disposto no presente decreto-lei.
9 - O disposto na secção VI do capítulo VIII é aplicável a partir da data da entrada em vigor do presente decreto-lei.
10 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, aos medicamentos tradicionais à base de plantas já comercializados em 30 de abril de 2004 é aplicável, até 30 de abril de 2011, o regime vigente naquela data.
11 - Os gases medicinais comercializados à data da entrada em vigor do presente decreto-lei devem adaptar-se integralmente ao que neste se dispõe no prazo de 18 meses. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Rect. n.º 73/2006, de 26/10
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
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Artigo 204.º
Norma revogatória |
1 - São expressamente revogados os seguintes diplomas:
a) Decreto-Lei n.º 72/91, de 8 de fevereiro, com as alterações resultantes do Decreto-Lei n.º 249/93 de 9 de julho, do Decreto-Lei n.º 209/94, de 6 de agosto, do Decreto-Lei n.º 272/95, de 23 de outubro, do Decreto-Lei n.º 291/98, de 17 de setembro, do Decreto-Lei n.º 242/2000, de 26 de setembro, da Lei n.º 84/2001, de 3 de agosto, do Decreto-Lei n.º 249/2003, de 11 de outubro, do Decreto-Lei n.º 90/2004, de 20 de abril, do Decreto-Lei n.º 95/2004, de 22 de abril, e do Decreto-Lei n.º 97/2004, de 23 de abril;
b) Decreto-Lei n.º 100/94, de 19 de abril, com a redação resultante do Decreto-Lei n.º 170/98, de 25 de junho, e do Decreto-Lei n.º 48/99, de 16 de fevereiro;
c) Decreto-Lei n.º 101/94, de 19 de abril, com a redação resultante do Decreto-Lei n.º 283/2000, de 10 de novembro, e do Decreto-Lei n.º 81/2004, de 10 de abril;
d) Decreto-Lei n.º 209/94, de 6 de agosto, na redação resultante do Decreto-Lei n.º 134/2005, de 16 de agosto;
e) Decreto-Lei n.º 94/95, de 9 de maio;
f) Decreto-Lei n.º 135/95, de 9 de junho, e demais legislação complementar, na redação resultante do Decreto-Lei n.º 134/2005, de 16 de agosto;
g) Decreto-Lei n.º 291/98, de 17 de setembro;
h) Decreto-Lei n.º 48/99, de 16 de fevereiro;
i) Decreto-Lei n.º 161/2000, de 27 de julho, e Portaria n.º 321/92, de 8 de abril;
j) Decreto-Lei n.º 242/2000, de 26 de setembro;
k) Decreto-Lei n.º 242/2002, de 5 de novembro;
l) Decreto-Lei n.º 85/2004, de 15 de abril;
m) Decreto-Lei n.º 97/2004, de 23 de abril;
n) N.º 2 do artigo 4.º da Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto;
o) Decreto-Lei n.º 92/2005, de 7 de junho.
2 - As referências feitas em diplomas legais ou regulamentares em vigor a normas revogadas consideram-se feitas às normas correspondentes do presente decreto-lei. |
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Artigo 205.º
Entrada em vigor |
1 - O presente decreto-lei entra em vigor no dia seguinte ao da sua publicação, sem prejuízo do disposto no artigo 203.º
2 - As obrigações previstas no presente decreto-lei relativas às boas práticas de fabrico de medicamentos ou medicamentos experimentais aplicam-se aos processos de fabrico já em curso. |
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ANEXO I
Normas e protocolos analíticos, farmacotoxicológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos |
Introdução e princípios gerais.
(1) Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em três partes, em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender às diretrizes e instruções aprovadas pelo INFARMED, I.P., e às diretrizes publicadas pela Comissão Europeia nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia, Volume 2 B - Informações aos Requerentes, Medicamentos para uso humano. Apresentação e conteúdo do dossiê, Documento Técnico Comum (DTC).
(2) Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco módulos: o módulo 1 fornece dados administrativos específicos; o módulo 2 fornece resumos de qualidade, não clínicos e clínicos, o módulo 3 presta informações químicas, farmacêuticas e biológicas, o módulo 4 apresenta relatórios não clínicos e o módulo 5 apresenta relatórios de estudos clínicos. Esta apresentação implementa um formato comum para todas as regiões ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) (Comunidade Europeia, Estados Unidos da América e Japão). Estes cinco módulos devem ser apresentados em conformidade estrita com o formato, conteúdo e sistema de numeração delineados em pormenor no volume 2 B das Informações aos Requerentes acima referido.
(3) A apresentação do DTC da Comunidade Europeia é aplicável a todos os tipos de pedidos de autorização de introdução no mercado independentemente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de reconhecimento mútuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de autorização completos ou abreviados. É também aplicável a todos os tipos de produtos, incluindo novas entidades químicas (NEQ), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos derivados do plasma, vacinas, medicamentos à base de plantas, etc.
(4) Ao constituírem o dossiê de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender às diretrizes e instruções aprovadas pelo INFARMED, I.P., e às normas científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano, adotadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e publicadas pela Agência e as outras normas farmacêuticas comunitárias - publicadas pela Comissão Europeia nos vários volumes das Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia - ou nacionais.
(5) No que respeita aos aspetos relacionados com a qualidade (química, farmacêutica e biológica) incluídos no dossiê, são aplicáveis todas as monografias, incluindo monografias e capítulos gerais da Farmacopeia Portuguesa e da Europeia.
(6) O processo de fabrico deve respeitar os requisitos relativos às boas práticas de fabrico constantes de legislação especial e os princípios e «guia das boas práticas de fabrico» publicadas pela Comissão no volume 4 das Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia.
(7) Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxicológicos ou clínicos incompletos ou interrompidos relativos ao medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicações terapêuticas não abrangidas pelo pedido.
(8) Todos os ensaios clínicos efetuados no território nacional devem respeitar os requisitos da lei. Para que sejam tidos em consideração durante a avaliação de um pedido, os ensaios clínicos efetuados fora da Comunidade Europeia e respeitantes a medicamentos destinados a serem utilizados na Comunidade Europeia serão concebidos, implementados e notificados, no que respeita à boa prática clínica e aos princípios éticos, com base em princípios equivalentes aos dispostos na Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto. Devem ser realizados em conformidade com os princípios éticos refletidos, por exemplo, na Declaração de Helsínquia.
(9) Os estudos não clínicos (farmacotoxicológicos) devem ser realizados em conformidade com as disposições relacionadas com as boas práticas de laboratório estabelecidas no Decreto-Lei n.º 99/2000, de 30 de maio, respeitante à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação aos ensaios sobre as substâncias químicas e no Decreto-Lei n.º 95/2000, de 23 de maio, relativo à inspeção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL).
(10) Os ensaios realizados com animais devem decorrer em conformidade com o disposto na legislação nacional e comunitária aplicável e respeitante à proteção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos.
(11) De forma a controlar a avaliação benefício/risco, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer novas informações que não constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância. Assim que a autorização de introdução no mercado tiver sido concedida, qualquer alteração dos dados do dossiê deve ser apresentada às autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos (CE) n.º 1084/2003 ou (CE) n.º 1085/2003 da Comissão ou, se relevante, em conformidade com as disposições nacionais, bem como com os requisitos do volume 9 da publicação da Comissão Europeia Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia.
O presente anexo divide-se em quatro partes distintas:
- A parte I descreve o formato do pedido de autorização, o resumo das características do medicamento, a rotulagem, o folheto informativo e os requisitos de apresentação para pedidos normalizados (módulos 1 a 5);
- A parte II prevê uma derrogação para «pedidos específicos», ou seja, medicamentos de uso clínico bem estabelecido, medicamentos essencialmente similares, associações fixas, medicamentos biológicos similares, pedidos em circunstâncias excecionais e pedidos mistos (pedidos em parte bibliográficos e em parte baseados em estudos próprios);
- A parte III trata os «requisitos para pedidos particulares» relativos a medicamentos biológicos (arquivo mestre do plasma; arquivo mestre do antigéneo da vacina), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos homeopáticos, medicamentos à base de plantas e medicamentos órfãos;
- A parte IV trata os «medicamentos de terapia avançada» e diz respeito a requisitos específicos para medicamentos de terapia génica (utilizando o sistema autólogo ou alogénico humano, ou o sistema xenogénico), medicamentos de terapia celular, quer de origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xenotransplantação.
PARTE I
Requisitos normalizados para os dossiês de autorização de introdução no mercado
1 - Módulo 1: Informações administrativas.
1.1. - Índice.
Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossiê de autorização de introdução no mercado.
1.2. - Formulário do pedido.
O medicamento objeto de pedido deve ser identificado através da respetivo nome e da designação da ou das substâncias ativas, bem como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem e da apresentação final, incluindo a embalagem.
Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do ou dos fabricantes da ou das substâncias ativas) e, quando relevante o nome e o endereço do importador.
O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável, quais as amostras que são também fornecidas.
Em anexo às informações administrativas, devem ser entregues cópias da autorização de fabrico, tal como disposto no presente diploma, juntamente com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o disposto no artigo 15.º, e na forma em que foram aprovados, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.
Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objeto do pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de introdução no mercado e o ou os fabricantes propostos, informações sobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o programa de desenvolvimento pediátrico.
1.3. -Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo.
1.3.1. - Resumo das características do medicamento.
O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o disposto no artigo 19.º
1.3.2. - Rotulagem e folheto informativo.
É fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primário ou do acondicionamento secundário, bem como do folheto informativo. Estes textos devem ser redigidos de acordo com todos os pontos obrigatórios para a rotulagem dos medicamentos para uso humano e ao folheto informativo.
1.3.3. - Projetos de embalagem e amostras.
O requerente deve fornecer amostras ou projetos do acondicionamento primário e secundário, dos rótulos e do folheto informativo do medicamento em questão.
1.3.4. - Resumo das características do medicamento já aprovado.
Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser anexadas cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o disposto no presente diploma, na forma em que foram aprovados, quando aplicável, bem como uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.
1.4. - Informações sobre os peritos.
Em conformidade com o disposto no presente diploma, os peritos devem fornecer relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os elementos específicos que constituem o dossiê de autorização de introdução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5 (documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não clínica e documentação clínica, respetivamente). Os peritos devem tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efetuados em animais e em seres humanos, bem como realçar todos os dados relevantes para a avaliação.
Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com animais) e uma síntese clínica que deve ser introduzida no módulo 2 do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado. No módulo 1, deve ser apresentada uma declaração assinada pelos peritos, bem como uma descrição sucinta das respetivas habilitações académicas, formação e experiência profissional. Os peritos terão qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relação profissional entre o perito e o requerente.
De acordo com as respetivas qualificações, os peritos devem:
- Proceder aos trabalhos próprios da sua disciplina (análise, farmacologia e ciências experimentais análogas, clínica) e descrever objetivamente os resultados obtidos (quantitativos e qualitativos);
- Descrever as verificações realizadas, nomeadamente informando o que se mostrar necessário do ponto de vista do analista (se o medicamento está de acordo com a composição declarada, concretizando integralmente os métodos de controlo utilizados pelo fabricante), do farmacologista ou especialista com competência experimental análoga (toxicidade e propriedades farmacológicas verificadas) ou do clínico (nível de tolerância do medicamento, posologia aconselhada, correspondência entre informações do requerente e os efeitos nas pessoas, contraindicações e reações adversas);
- Justificar o eventual recurso à bibliografia científica detalhada.
1.5. - Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos.
Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são tratados na parte II do presente anexo.
1.6. - Avaliação do risco ambiental.
Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indicação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na aceção do artigo 2.º do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de abril que transpõe para a ordem jurídica interna a Diretiva n.º 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de março de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Diretiva n.º 90/220/CEE do Conselho.
A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apêndice ao módulo 1.
A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de abril, tendo em conta os documentos de orientação publicados, pela Comissão Europeia no que respeita à aplicação da referida diretiva, ou pelo Governo.
A informação é constituída por:
- Uma introdução;
- Uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformidade com o capítulo II do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de abril;
- A informação solicitada nos anexos II a IV do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de abril, incluindo os métodos de deteção e de identificação, bem como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco ambiental;
- Um relatório sobre a avaliação do risco ambiental (ARA) preparado com base na informação especificada nos anexos III e IV do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de abril e em conformidade com o anexo II do mesmo diploma;
- Tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identificação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;
- Medidas adequadas para informação ao público.
- Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações académicas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como, uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
2 - Módulo 2: Resumos.
Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e biológicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos módulos 3, 4 e 5 do dossiê de autorização de introdução no mercado, e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 16.º do presente diploma.
Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios devem constar referências às tabelas ou à informação contida na documentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química, farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e no módulo 5 (documentação clínica).
A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2 das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:
2.1. - Índice geral.
O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresentada nos módulos 2 a 5.
2.2 - Introdução.
Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de ação e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorização de introdução no mercado.
2.3 - Resumo geral da qualidade.
Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farmacêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.
Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.
2.4 - Síntese não clínica.
É necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumentação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio às normas orientadoras correspondentes.
Excetua-se o caso dos medicamentos biológicos, em que uma avaliação das impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
No caso dos medicamentos biológicos, deve ser avaliada a comparação entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segurança específica.
Devem ser definidas as características do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização clínica no homem.
2.5 - Síntese clínica.
A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adotar em termos do desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo a conceção do estudo crítico, as decisões relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.
Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas, incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apresentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de eficácia e de segurança suportam as indicações e as doses propostas e uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e outras abordagens poderão otimizar os benefícios e gerir os riscos.
Devem ser explicados os aspetos de eficácia e de segurança encontrados no desenvolvimento e as questões por resolver.
2.6 - Resumo não clínico.
Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos efetuados em animais/in vitro serão facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte ordem:
- Introdução;
- Resumo descritivo farmacológico;
- Resumo farmacológico em forma tabelar;
- Resumo descritivo farmacocinético;
- Resumo farmacocinético em forma tabelar;
- Resumo descritivo toxicológico;
- Resumo toxicológico em forma tabelar.
2.7 - Resumo clínico.
Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resultados de todos os estudos biofarmacêuticos, de estudos farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.
As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte ordem:
- Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos associados;
- Resumo dos estudos farmacológicos clínicos;
- Resumo da eficácia clínica;
- Resumo da segurança clínica;
- Sinopses de estudos individuais.
3 - Módulo 3: Informações química, farmacêutica e biológica relativas aos medicamentos que contêm substâncias ativas químicas e/ou biológicas.
3.1 - Formato e apresentação.
O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:
- Índice;
- Conjunto dos dados;
- Substância ativa.
Informações gerais:
- Nomenclatura;
- Estrutura;
- Propriedades gerais.
Fabrico:
- Fabricante(s);
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo;
- Controlo das matérias-primas;
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias;
- Validação e/ou avaliação do processo;
- Desenvolvimento do processo de fabrico.
Caracterização:
- Elucidação da estrutura e outras características;
- Impurezas.
Controlo da substância ativa:
- Especificação;
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Boletins de análise;
- Justificação da especificação.
Substâncias ou preparações de referência.
Sistema de fecho do acondicionamento primário.
Estabilidade:
- Resumo e conclusões quanto à estabilidade;
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade;
- Dados de estabilidade.
- Produto acabado.
Descrição e composição do medicamento.
Desenvolvimento farmacêutico:
- Componentes do medicamento;
- Substância ativa;
- Excipientes.
- Medicamento:
- Desenvolvimento da formulação;
- Sobrecarga no fabrico;
- Propriedades físico-químicas e biológicas;
- Desenvolvimento do processo de fabrico;
- Sistema de fecho do acondicionamento primário;
- Propriedades microbiológicos;
- Compatibilidade.
Fabrico:
- Fabricante(s);
- Fórmula de fabrico;
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo;
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias;
- Avaliação e/ou Validação do processo.
Controlo dos excipientes:
- Especificações;
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Justificação das especificações;
- Excipientes de origem humana ou animal;
- Excipientes novos.
Controlo do produto acabado:
- Especificação(ões);
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Boletins de análise;
- Perfil de impurezas;
- Justificação da(s) especificação(ões).
Substâncias ou preparações de referência.
Sistema de fecho do acondicionamento primário.
Estabilidade:
- Resumo e conclusão quanto à estabilidade;
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade;
- Dados à de estabilidade;
- Apêndices;
- Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos);
- Avaliação da segurança dos agentes adventícios;
- Excipientes;
- Informações adicionais para a Comunidade Europeia;
- Esquema do processo de validação do medicamento;
- Dispositivo médico;
- Certificado ou certificados de conformidade;
- Medicamentos que contêm ou utilizam no respetivo processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET);
- Referências bibliográficas.
3.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos:
(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relativamente à ou às substâncias ativas e ao produto acabado devem incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrição da composição e da apresentação do produto acabado.
(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações relacionados com a ou as substâncias ativas e com o produto acabado, respetivamente.
(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante as operações de fabrico da ou das substâncias ativas e sobre os excipientes incorporados na formulação do produto acabado.
(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e controlo da substância ativa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efetuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao estado atual do progresso científico e ter sido objeto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrição é substituída pela correspondente referência detalhada à ou às monografias e aos capítulos gerais.
(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem. No que se refere a outras substâncias, é exigida a observância da Farmacopeia Portuguesa.
No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa tiver sido preparada através de um método passível de deixar impurezas não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os respetivos limites máximos de tolerância devem ser declarados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificação incluída numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.
No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia Europeia, esta descrição deve ser substituída em cada secção relevante pela correspondente referência pormenorizada à ou às monografias e ao ou aos capítulos gerais.
(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a ou as substâncias ativas ou os excipientes não se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados membros, pode ser aceite a observância da monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respetiva tradução.
(7) Quando a substância ativa e ou a matéria-prima e a substância de base ou o excipiente ou excipientes forem objeto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, deve ser apresentado na secção correspondente deste módulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.
(8) No caso de uma substância ativa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que:
i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico;
ii) o controlo da qualidade durante o fabrico; e
iii) a validação do processo,
constem de um documento separado, denominado dossiê principal da substância ativa, enviado diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância.
Nesse caso, o fabricante deve, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte aberta do dossiê principal.
(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais (substâncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformidade.
(10) No caso dos agentes adventícios, deve ser fornecida informação que avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes agentes, sejam eles não virais ou virais, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.
(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operações de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado.
(12) Quando aplicável e se necessário, é aposta a marcação CE requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos médicos.
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.
3.2.1 - Substância(s) ativa(s).
3.2.1.1 - Informações gerais e informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas.
a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da substância ativa, incluindo a denominação comum, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante, e o ou os nomes químicos.
Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamentos biotecnológicos, se aplicável, deve ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.
Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, incluindo a atividade biológica no caso dos medicamentos biológicos.
b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base todas as substâncias a partir dos quais a substância ativa é fabricada ou dos quais é extraída.
No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como microrganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e construção biotecnológica celular (substratos celulares, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias). Excluem-se desta definição as substâncias de origem biológica como aminoácidos, gelatina, derivados do sebo, amido, açúcares, heparinas e metabolitos secundários como antibióticos, vitaminas, purinas e pirimidinas.
Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância ativa é uma substância biológica.
Entende-se por substância biológica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto com o processo de fabrico e respetivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biológicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos no presente diploma, os medicamentos abrangidos pelos n.os 1 e 2 do anexo ao Regulamento (CE) n.º 726/2004 e os medicamentos de terapia avançada definidos na parte IV do presente anexo.
Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a extração da ou das substâncias ativas, mas das quais esta(s) não é(são) diretamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.
3.2.1.2 - Processo de fabrico da ou das substâncias ativas.
a) A descrição do processo de fabrico da substância ativa representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Para descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela Agência.
b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.
Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser também documentados os respetivos processos de controlo e a respetiva qualidade.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.
c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes requisitos adicionais.
A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e documentados.
No que respeita às medidas específicas para a prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substância ativa com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantiveram inalteradas na geração usada na produção e etapas subsequentes.
Os inóculos (lotes de sementes) primários, os bancos de células, a mistura de frações de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem ser analisados de forma a comprovar a ausência de agentes adventícios.
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respetivo processamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou inativação, e o processo tiver sido validado.
Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculação (sementeira) e de bancos de células bem determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e virais, as características do agente infecioso devem ser demonstradas nas sementeiras. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no inóculo primário; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.
No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de base, de acordo com o disposto na parte III do presente anexo.
Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.
d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo devem ser fornecidos conforme adequado.
e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respetivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou desativação, devendo este processo ser validado na secção que aborda a avaliação da segurança viral.
f) Quaisquer alterações significativas efetuadas no processo de fabrico durante o desenvolvimento e ou fabrico no local de fabrico da substância ativa devem ser descritas e discutidas.
3.2.1.3 - Caracterização da ou das substâncias ativas.
Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras características da ou das substâncias ativas.
Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da ou das substâncias ativas com base em quaisquer métodos físico-químicos e ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre impurezas.
3.2.1.4 - Controlo da ou das substâncias ativas.
Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas para o controlo de rotina da ou das substâncias ativas, uma justificação para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua validação.
Devem ser apresentados os resultados do controlo efetuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento.
3.2.1.5 - Preparações ou substâncias de referência.
As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.
3.2.1.6 - Acondicionamento primário e sistema de fecho da substância ativa.
Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do ou dos sistemas de fecho e as suas especificações.
3.2.1.7 - Estabilidade da ou das substâncias ativas.
a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efetuados, dos protocolos utilizados e dos resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado.
c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade.
3.2.2 - Produto acabado.
3.2.2.1 - Descrição e composição do produto acabado.
Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua composição. As informações devem incluir a descrição da forma farmacêutica e da composição com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a função do ou dos componentes:
- Da substância(s) ativa(s);
- Dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar, aromatizantes, etc., destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas retais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.).
- Estas informações devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao acondicionamento primário e, caso aplicável, ao respetivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento a ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.
- Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 2 do artigo 15.º:
- No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da Farmacopeia Portuguesa, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;
- No que respeita a outras substâncias, a denominação comum ou, caso não exista, a denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário;
- No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou na Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro.
- Por forma a especificar a «composição quantitativa» da ou das substâncias ativas do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substância ativa.
- As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessário ou relevante, da massa da fração ativa ou das frações da molécula.
- No caso dos medicamentos que contenham uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ativa ou das frações da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.
- Devem ser especificadas as unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de atividade biológica, deve utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de atividade biológica deve ser expressa para que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a atividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farmacopeia Europeia.
3.2.2.2 - Desenvolvimento farmacêutico.
Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de desenvolvimento efetuados para determinar se a apresentação, a formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do acondicionamento primário, as propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para a utilização a que se destinam, especificada no dossiê de pedido de autorização de introdução no mercado.
Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de controlo de rotina efetuados de acordo com as especificações. Os parâmetros críticos da formulação e as características do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado.
a) A compatibilidade da substância ativa com os excipientes, bem como, as características físico-químicas mais importantes da substância ativa que possam influenciar o desempenho do produto acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias ativas entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documentadas;
b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas funções e concentração respetivas, deve ser documentada;
c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a utilização propostos;
d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s) formulação(ões);
e) No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas, qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto acabado deve ser abordado e documentado;
f) Devem ser indicadas a seleção e otimização do processo de fabrico, bem como as diferenças entre o ou os processos de fabrico utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado para o fabrico do produto acabado proposto;
g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve ser documentada. Uma possível interação entre medicamento e acondicionamento primário pode ter de ser considerada;
h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito;
i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etiquetagem, a compatibilidade do produto acabado com o ou os solventes de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.
3.2.2.3 - Processo de fabrico do produto acabado.
a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea g) do n.º 2 do artigo 15.º, deve ser redigida de forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.
Para este efeito deve incluir, no mínimo:
- A menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da forma farmacêutica são suscetíveis de provocar uma alteração adversa dos componentes;
- No caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado;
- Estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou se tal se afigure crítico para o produto;
- No que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados;
- A composição detalhada da fórmula de fabrico.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo de medicamentos que possam eventualmente efetuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regularidade do processo de produção.
Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respetiva fórmula caso o requerente proponha, a título excecional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as substâncias ativas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias ativas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respetivo método de preparação.
c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabrico.
3.2.2.4 - Controlo dos excipientes.
a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o ou os excipientes devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam;
Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos da Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou da Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro, respeitando os critérios de pureza estabelecidos no mesmo decreto-lei;
b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e devidamente validados.
c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana ou animal.
No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas atualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa conformidade.
d) Excipientes novos:
Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou através de um nova via de administração, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância ativa no formato previamente descrito.
Deve ser apresentado um documento contendo as informações químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas informações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo dedicado à ou às substâncias ativas incluídas no módulo 3.
As informações sobre o ou os novos excipientes podem ser apresentadas num documento único que respeite o formado descrito nos anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à disposição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.
As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossiê.
Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.
3.2.2.5 - Controlo do produto acabado.
Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder (mais ou menos) 5/prct. aquando do fabrico.
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especificações (de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua escolha, os métodos de análise e a sua validação.
3.2.2.6 - Preparações ou substâncias de referência.
As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se não o tiverem sido previamente feitos na secção relativa à substância ativa.
3.2.2.7 - Acondicionamento primário e sistema de fecho do produto acabado.
Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e identificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação) serão incluídos quando adequado.
No caso do material de acondicionamento secundário não funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrição.
No caso do material de acondicionamento secundário funcional, deve ser fornecida informação suplementar.
3.2.2.8 - Estabilidade do produto acabado.
a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efetuados, os protocolos utilizados e os resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade cumulativa.
c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.
4 - Módulo 4: Relatórios não clínicos.
4.1. Formato e apresentação - O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:
Índice;
Relatório dos estudos;
Farmacologia:
- Farmacodinâmica primária;
- Farmacodinâmica secundária;
- Farmacologia de segurança;
- Interações farmacodinâmicas.
Farmacocinética:
- Relatórios sobre métodos analíticos e validação;
- Absorção;
- Distribuição;
- Metabolismo;
- Excreção;
- Interações farmacocinéticas (não clínicas);
- Outros estudos farmacocinéticos.
Toxicologia:
- Toxicidade por dose única;
- Toxicidade por dose repetida;
- Genotoxicidade:
- In vitro;
- In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte).
Carcinogenicidade:
- Estudos a longo prazo;
- Estudos a curto ou médio prazo;
- Outros estudos.
Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvimento:
- Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial;
- Desenvolvimento embrionário e fetal;
- Desenvolvimento pré-natal e pós-natal;
- Estudos em que a descendência (animais juvenis) é tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada;
- Tolerância local.
Outros estudos de toxicidade:
- Antigenicidade;
- Imunotoxicidade;
- Estudos do mecanismo de ação;
- Dependência;
- Metabolitos;
- Impurezas;
- Outros.
Referências bibliográficas.
4.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos - Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:
(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
a) A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização propostas para o ser humano; estes devem ser avaliados em relação à patologia em questão;
b) As propriedades farmacológicas do produto relacionadas com a utilização prevista no ser humano, em termos quantitativos e qualitativos. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na conceção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico e toxicológico do produto.
(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de ser adaptados ao produto em questão; por conseguinte, o requerente deve fundamentar o programa de ensaios efetuado.
Ao definir um programa de ensaios, deve atender-se ao que se segue:
- Todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de, ou interferência com, anticorpos;
- Deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogénico. Quando os componentes potencialmente tóxicos não forem substâncias ativas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão.
(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
(4) Quando exista a possibilidade de degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.
4.2.1 - Farmacologia.
O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas:
- Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as ações relacionadas com a utilização terapêutica proposta. Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações com os dados relativos a substâncias com uma ação terapêutica semelhante;
- Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisiológicas. Estas investigações devem ser realizadas com exposições na gama terapêutica antecipada e superiores. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, exceto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alteração das reações resultantes da administração repetida da substância.
No que respeita à interação farmacodinâmica do medicamento, os ensaios com associações de substâncias ativas podem ser desencadeados com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interações suscetíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância de quaisquer efeitos colaterais.
4.2.2 - Farmacocinética.
A farmacocinética estuda o comportamento da substância ativa e/ou dos seus metabolitos no organismo, e abrange o estudo da absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção destas substâncias.
O estudo destas diferentes fases pode ser efetuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da atividade farmacodinâmica da própria substância.
A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária nos casos em que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no ser humano e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cuja utilização dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).
Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origem humana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, ligação a proteínas, metabolismo, interação entre medicamentos).
É necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente ativas.
No caso de novas associações de substâncias já investigadas e conhecidas, em conformidade com o disposto no presente diploma, podem não ser necessários os estudos de farmacocinética, se os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justificarem a sua omissão.
O programa farmacocinético deve ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.
4.2.3 - Toxicologia.
a) Toxicidade por dose única.
Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias ativas presentes num medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que estão presentes no mesmo.
O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
b) Toxicidade por dose repetida.
Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clínica. O seu objetivo é descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
c) Genotoxicidade.
O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas.
d) Carcinogenicidade.
São geralmente requeridos ensaios de deteção de efeitos carcinogénicos:
1 - Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos suscetíveis de ser administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua, quer repetidamente de forma intermitente.
2 - Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por exemplo, a um medicamento do mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a efeitos observados em estudos de toxicidade por dose repetida.
3 - Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos trans-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administração crónica aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para detetar efeitos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento.
A investigação de possíveis reações adversas sobre a função reprodutora masculina ou feminina, bem como de efeitos nocivos na descendência deve ser realizada através de ensaios adequados.
Estes ensaios incluem estudos do efeito sobre a função reprodutora adulta de machos e fêmeas, estudos dos efeitos tóxicos e teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a conceção à maturidade sexual, bem como dos efeitos latentes quando o medicamento em investigação foi administrado às fêmeas durante a gravidez.
A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.
Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendência quando o medicamento lhe é administrado.
Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efetuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efetuar-se em pelo menos uma espécie. Se é conhecido que o metabolismo de um dado medicamento numa espécie particular é semelhante ao observado no homem, é desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida.
Ao determinar a conceção do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.
f) Tolerância local.
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar se os medicamentos (quer substâncias ativas quer excipientes) são tolerados em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medicamento em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou ações meramente físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâmicos.
Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a preparação que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo.
Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão incluídos quando necessário.
A conceção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies, duração, frequência, via de administração, doses) dependerá do problema a ser investigado e das condições de administração propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade das lesões locais quando relevante.
Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro validados desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.
No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo, dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio atualmente disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático local).
5 - Módulo 5: Relatórios de estudos clínicos.
5.1 - Formato e apresentação.
O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:
- Índice dos relatórios de estudos clínicos.
- Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela.
- Relatórios de estudos clínicos.
- Relatórios de estudos biofarmacêuticos.
- Relatórios de estudos de biodisponibilidade.
- Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência.
- Relatórios de estudos de correlação in vitro - in vivo.
- Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos.
- Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana.
- Relatórios de estudos de ligação a proteínas plasmáticas.
- Relatórios de estudos do metabolismo hepático e da interação entre medicamentos.
- Relatórios de estudos que utilizam outras substâncias biológicas de origem humana.
- Relatórios de estudos de farmacocinética no ser humano.
- Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em indivíduos saudáveis.
- Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em doentes.
- Relatórios de estudos de farmacocinética de fator intrínseco.
- Relatórios de estudos de farmacocinética de fator extrínseco.
- Relatórios de estudos de farmacocinética na população.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica no ser humano.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em indivíduos saudáveis.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em doentes.
- Relatórios de estudos de eficácia e segurança.
- Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida.
- Relatórios de estudos clínicos não controlados.
- Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises e análises de ligação.
- Outros relatórios de estudos clínicos.
- Relatórios de experiência pós-comercialização.
- Referências bibliográficas.
5.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos.
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:
a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do n.º 2 do artigo 15.º e do artigo 19.º devem permitir a elaboração de um parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por conseguinte, o facto de serem divulgados os resultados de todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um requisito essencial.
b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farmacológicos e toxicológicos adequados efetuados no animal em conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e biológicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos no animal, bem como os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis para assegura, antes do início do ensaio, a não transmissão de agentes infeciosos antes do início do ensaio.
c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos aos ensaios clínicos (incluindo os formulários/relatórios de registo e de notificação de casos clínicos ou reações adversas), à exceção dos processos médicos dos doentes, sejam conservados pelos proprietários dos dados:
- Durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio.
- Ou, pelo menos, dois anos após a concessão da última autorização de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na Comunidade Europeia.
- Ou, pelo menos, dois anos após a interrupção formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.
Os processos clínicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório particular.
No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por acordo com o promotor. Cabe ao promotor informar o hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos deixam de ser necessários.
O promotor ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objetivos e a conceção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final; o ou os certificados de auditoria, se disponíveis. O promotor ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após a autorização do medicamento ter sido cancelada.
Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia, o titular da autorização de introdução no mercado toma as medidas adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformidade com o disposto na Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto, e na Diretiva n.º 2005/28/CE e aplica as orientações pormenorizadas.
Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.
Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das autoridades competentes se estas os exigirem.
d) As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objetivo relativamente:
- Ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objetivos e a conceção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental utilizado;
- Ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis;
- À lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respetivo nome, morada, funções, qualificações e atividades clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informação relativa a cada doente, incluindo os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio;
- Ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicêntricos, por todos os investigadores principais ou pelo investigador coordenador (principal).
e) As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem ser enviadas às autoridades competentes. Contudo, caso estas concordem, o requerente pode omitir parte desta informação.
Mediante pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das autoridades competentes.
Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contraindicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o tratamento e aos sintomas clínicos da sobredosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respetivas conclusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.
f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações clínicas que especifiquem:
1) O número e o sexo dos indivíduos tratados;
2) A seleção e a repartição etária dos grupos de doentes examinados e dos ensaios comparativos;
3) O número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respetivos motivos;
4) Caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:
- Não recebeu tratamento;
- Recebeu um placebo;
- Recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos;
- Recebeu um outro tratamento sem medicamentos;
5) A frequência das reações adversas observadas;
6) Informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou em idade fértil) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de especial atenção;
7) Parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados no âmbito desses parâmetros;
8) Uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em virtude da conceção dos ensaios e dos fatores variáveis em questão.
g) Além disso, o investigador deve indicar sempre as suas observações no tocante a:
1) Quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no desmame dos doentes em relação ao medicamento;
2) Quaisquer interações observadas com outros medicamentos administrados concomitantemente;
3) Critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;
4) Quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de observação que se lhe segue.
h) As informações relativas a qualquer nova associação de medicamentos devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos novos e comprovar a segurança e eficácia da associação.
i) Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se verifiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efetuar-se e analisar-se novos ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos.
j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração da ação farmacológica na sequência de administrações repetidas, devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma administração a longo prazo.
5.2.1 - Relatórios de estudos biofarmacêuticos.
Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.
A avaliação da biodisponibilidade deve também efetuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido no artigo 19.º
5.2.2 - Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana.
Para efeitos do presente anexo, entende-se por material biológico humano quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinéticas das substâncias medicamentosas.
A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos de ligação a proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interação de substâncias ativas e relatórios de estudos utilizando outro material biológico humano.
5.2.3 - Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano.
a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:
- Absorção (velocidade e grau);
- Distribuição;
- Metabolismo;
- Excreção.
Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.
Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múltiplas, as análises de farmacocinética populacional com base em amostras analisadas durante os estudos clínicos também podem servir para abordar as questões relativas à contribuição de fatores intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a dose e a resposta farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis e em doentes, relatórios de estudos de farmacocinética para avaliar os efeitos de fatores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de estudos de farmacocinética populacional.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efetuados de forma a demonstrar eventuais modificações da ação farmacológica.
As interações farmacocinéticas entre a substância ativa e outros medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.
5.2.4 - Relatórios de estudos de farmacodinâmica no ser humano.
a) Deve ser demonstrada a ação farmacodinâmica correlacionada com a eficácia, incluindo:
- A relação dose-efeito e a respetiva evolução no tempo;
- A justificação da dose e das condições de administração;
- Se possível, o modo de ação.
Deve ser descrita a ação farmacodinâmica não relacionada com a eficácia.
A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um potencial efeito terapêutico.
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efetuados por forma a demonstrar eventuais modificações da ação farmacológica.
As interações farmacodinâmicas entre a substância ativa e outros medicamentos e substâncias devem ser investigadas.
5.2.5 - Relatórios de estudos de eficácia e segurança.
5.2.5.1 - Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida.
Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios clínicos controlados», se possível aleatórios e, conforme adequado, comparativamente a um placebo e a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.
(1) Na medida do possível, e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento não possa ser objetivamente medido, devem adotar-se medidas de prevenção de erros, como a aleatorização e os ensaios em ocultação.
(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do nível de significância a utilizar e uma descrição da unidade de cálculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adotadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatorização. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência de um ensaio adequado.
Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão Europeia, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.
5.2.5.2 - Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos.
Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.
5.2.6 - Relatórios de experiência pós-comercialização.
Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reações adversas do medicamento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) ativa(s), indicando se possível a sua incidência.
5.2.7 - Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes.
Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.
PARTE II
Dossiês e requisitos específicos de autorização de introdução no mercado
Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os requisitos do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossiê.
1 - Uso clínico bem estabelecido (artigo 20.º).
Para medicamentos cuja substância ou substâncias ativas tenham um «uso clínico bem estabelecido», como referido no artigo 20.º, e apresentem uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.
O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a parte I do presente anexo.
Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.
Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso clínico bem estabelecido:
a) Os fatores a que se deve atender a fim de estabelecer o uso clínico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos são:
- O período de tempo durante o qual a substância foi utilizada;
- Os aspetos quantitativos da utilização da substância;
- O grau de interesse científico na utilização da substância (refletido na literatura científica publicada); e
- A coerência das avaliações científicas.
Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem determinado de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem determinado não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade.
b) A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspetos da avaliação da eficácia e/ou da segurança e incluir ou referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada. No que respeita às disposições relativas ao «uso clínico bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que «a referência bibliográfica» a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança e/ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
d) As sínteses não clínicas e/ou clínicas devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado.
Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.
e) A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os requerentes devem dar ênfase especial a esta questão.
2 - Medicamentos essencialmente similares.
a) Os pedidos apresentados ao abrigo do artigo 22.º com base em documentação completa relativa à autorização de um medicamento de referência devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da parte I do presente anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do titular da autorização original de introdução no mercado para se referir ao conteúdo dos módulos 4 e 5.
b) Os pedidos apresentados ao abrigo do artigo 19.º e fundamentados no decurso do prazo de proteção de dados de que beneficia o titular do medicamento de referência devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibilidade e bioequivalência com o medicamento original desde que este não seja um medicamento biológico (ver ponto 4 da parte II «Medicamentos biológicos similares»).
No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:
- Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;
- Um resumo das impurezas presentes nos lotes da ou das substâncias ativas, bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;
- Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalência»;
- Uma atualização da literatura publicada referente à substância e ao presente pedido. Pode ser aceite a referência para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas;
- Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo terapêutico devem ser discutidas no resumo ou nas sínteses não clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou estudos suplementares;
- Se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada.
3 - Dados suplementares necessários em situações específicas.
Caso a substância ativa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demonstrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afetar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação deve ser considerada como uma nova substância ativa.
Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por vias diferentes, em doses diferentes ou com uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.
4 - Medicamentos biológicos similares.
As disposições do artigo 19.º podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.
Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de proteção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue:
- A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso.
- Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 deve ser decidida pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento individualmente.
Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoras publicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.
5 - Associação fixa de medicamentos.
Os pedidos fundamentados no artigo 21.º dizem respeito a novos medicamentos composto por, pelo menos, duas substâncias ativas que não tenham sido anteriormente autorizados como associação fixa.
Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossiê completo (módulos 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.
6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excecionais.
- Quando, de acordo com o disposto no n.º 3 do artigo 24.º, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:
- O medicamento em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos, ou
- Não ser possível apresentar informações completas no atual estado dos conhecimentos científicos, ou
- A recolha de tal informação não se coadunar com os princípios geralmente aceites de deontologia médica, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso se verifiquem determinadas condições específicas.
Essas condições podem incluir o seguinte:
- O requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco;
- O medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada;
- O folheto informativo e quaisquer outras informações médicas chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspetos específicos.
7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado.
Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiês de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos 4 e ou 5 consistem de uma associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas.
Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.
PARTE III
Medicamentos especiais
A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.
1 - Medicamentos biológicos.
1.1 - Medicamentos derivados do plasma.
No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossiê mencionado em «Informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos às substâncias de base feitas de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um arquivo mestre de plasma (PMF - Plasma Master File) certificado de acordo com a presente parte.
a) Princípios.
Para efeitos do presente anexo:
- O PMF constitui uma documentação individual, separada do dossiê de pedido de introdução no mercado, que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as características da totalidade do plasma humano utilizado como substância de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfrações ou frações intermediárias, dos componentes do excipiente e da ou das substâncias ativas que fazem parte dos medicamentos ou dos dispositivos médicos referidos no Decreto-Lei n.º 30/2003, de 14 de fevereiro, em relação aos dispositivos que integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos.
- Todos os centros ou instalações de fracionamento/tratamento do plasma humano prepararão e conservarão atualizado o conjunto de informações pormenorizadas relevantes referidas no PMF.
- O PMF deve ser apresentado à Agência ou ao INFARMED, I.P., pelo requerente ou pelo titular de uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o titular do PMF, este arquivo deve ser posto à disposição do requerente ou titular da autorização de introdução no mercado para que seja apresentado ao INFARMED, I.P. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado é responsável pelo medicamento.
- O INFARMED, I.P., quando avaliar a autorização de introdução no mercado aguardará que a Agência emita o certificado antes de tomar uma decisão quanto ao pedido.
- Todos os dossiês de autorização de introdução no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao PMF que corresponde ao plasma utilizado como substância de base/matéria-prima.
b) Conteúdo.
Relativamente aos medicamentos derivados do plasma ou sangue humanos, no que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o PMF deve respeitar a lei e incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:
(1) Origem do plasma.
(i) Informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efetua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de inspeção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infeções transmissíveis através do sangue.
(ii) Informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efetuam as análises das dádivas e dos agregados (pools) de plasma, incluindo informações em matéria de inspeção e de aprovação.
(iii) Critérios de seleção/inspeção para os dadores de sangue/plasma.
(iv) Sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao produto final e vice-versa.
(2) Qualidade e segurança do plasma.
(i) Conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.
(ii) Análise das dádivas individuais e agregados de plasma para deteção de agentes infeciosos, incluindo informações sobre métodos de análise e, no caso dos agregados das misturas de plasma, dados de validação para os testes utilizados.
(iii) Características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagulantes utilizadas.
(iv) Condições de armazenamento e transporte do plasma.
(v) Procedimentos de eventual retenção inventariada e/ou período de quarentena.
(vi) Caracterização do agregado de plasma.
(3) Sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fracionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para definir as respetivas condições de interação e as especificações acordadas.
Adicionalmente, o PMF deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos experimentais referidos na Lei n.º 46/2004, de 19 de agosto.
c) Avaliação e certificação.
- No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade competente um dossiê completo, que deve ser acompanhado por um PMF separado, se ainda não existir um.
- O PMF é objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o PMF, que deve ser acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado emitido é aplicável em toda a Comunidade.
- O PMF deve ser atualizado e sujeito a nova certificação anualmente.
- Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do PMF devem seguir o procedimento de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003 da Comissão, de 3 de junho, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CE) n.º 726/2004.
- As condições para a avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE) n.º 1085/2003.
- Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado deve ter em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do PMF relativas ao ou aos medicamentos em causa.
- Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea (avaliação e certificação), caso um arquivo mestre do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único Estado membro, a avaliação científica e técnica do referido arquivo da matéria-prima deve ser realizada pela autoridade nacional competente desse Estado membro.
1.2 - Vacinas.
No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo 3 «Substância(s) ativa(s)», aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de arquivo mestre de antigéneo da vacina (VAMF - Vaccin Antigen Master File).
O processo do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, exceto a vacina contra a gripe, deve incluir um VAMF para cada antigéneo que seja uma substância ativa dessa vacina.
a) Princípios.
Para efeitos do presente anexo:
- O VAMF é um documento individual que faz parte do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química relativas a cada uma das substâncias ativas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado.
- A vacina pode conter um ou vários antigéneos diferentes. Existe o mesmo número de substâncias ativas que de antigéneos numa vacina.
- Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigéneos diferentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças infeciosas.
- Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigéneo com vista a prevenir uma única doença contagiosa.
b) Conteúdo.
O VAMF deve conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância ativa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na parte I do presente anexo:
Substância ativa.
1 - Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.
2 - Informações sobre o fabrico da substância ativa: este título deve abranger o processo de fabrico, as informações sobre as substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de avaliação da segurança em matéria de Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EET) e de agentes adventícios, bem como as instalações e o equipamento.
3 - Caracterização da substância ativa.
4 - Controlo da qualidade da substância ativa.
5 - Substâncias e preparações de referência.
6 - Acondicionamento primário e sistema de fecho da substância ativa.
7 - Estabilidade da substância ativa.
c) Avaliação e certificação.
- No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigéneo da vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um dossiê completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os VAMF correspondentes a cada antigéneo individual que faça parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal para o antigéneo da vacina individual. A Agência deve proceder à avaliação científica e técnica de cada VAMF. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o VAMF, que deve ser acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado é aplicável em toda a Comunidade.
- O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina que consista numa nova combinação de antigéneos, independentemente de um ou mais desses antigéneos fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na Comunidade.
- Quaisquer alterações do conteúdo de um VAMF para uma vacina autorizada na Comunidade serão objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n.º 1085/2003 da Comissão.
No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o VAMF. O certificado emitido é aplicável em toda a Comunidade.
- Em derrogação do disposto no primeiro, segundo e terceiro travessões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um VAMF corresponda apenas a uma vacina que é objeto de uma autorização de introdução no mercado que não tenha sido ou que não será concedida em conformidade com um procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua antigéneos que não tenham sido avaliados através de um procedimento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido dossiê da matéria-prima e das suas alterações posteriores deve ser realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorização de introdução no mercado.
- Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente a quem compete conceder ou que concedeu a autorização de introdução no mercado deve ter em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração da matéria-prima do antigéneo da vacina relativas ao ou aos medicamentos em causa.
2 - Medicamentos e precursores radiofarmacêuticos.
2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos.
Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.º 1 do artigo 128.º requerem um dossiê completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:
Módulo 3.
a) No que respeita aos conjuntos inativos radiofarmacêuticos, que devem ser marcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substância ativa o componente da formulação destinado a transportar ou ligar o radionuclido. A descrição do método de fabrico dos conjuntos inativos radiofarmacêuticos incluirá os pormenores sobre o fabrico do conjunto inativo e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medicamento radioativo. As especificações necessárias do radionuclido devem ser descritas em conformidade com a monografia geral ou as monografias específicas da Farmacopeia Europeia, conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer compostos essenciais para a marcação. A estrutura do composto marcado também deve ser descrita.
Relativamente aos radionuclidos, serão discutidas as reações nucleares envolvidas. No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias ativas quer os radionuclidos originais quer os seus produtos de decaimento.
b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionuclido, a identidade do isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utilização e a atividade específica.
c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiação.
d) Devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua relação com a biodistribuição.
e) Devem ser descritas a pureza radionuclidica e radioquímica, bem como a atividade específica.
f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações sobre os ensaios dos radionuclidos originais e dos seus produtos de decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados os resultados dos testes dos radionuclidos originais e dos restantes componentes do sistema gerador.
g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substâncias ativas em termos da massa das frações ativas só se aplica aos conjuntos inativos radiofarmacêuticos. No que respeita aos radionuclidos, a radioatividade deve ser expressa em Bequerel numa dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso horário. Deve especificar-se o tipo de radiação.
h) No que respeita aos conjuntos inativos, as especificações do produto acabado devem incluir testes do comportamento dos produtos após marcação. Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radionuclidica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para a marcação devem ser identificados e doseados.
i) Devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores de radionuclidos, dos conjuntos inativos de radionuclidos e dos produtos marcados. Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarmacêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização.
Módulo 4.
Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.
Módulo 5.
Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, exceto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.
2.2 - Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação.
No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de marcação, o objetivo principal deve ser o de apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma baixa eficiência em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no doente pelo radionuclido em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.
Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:
Módulo 3.
As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.
Módulo 4.
No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efetuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas no Decreto-Lei n.º 99/2000, de 30 de maio, ou no Decreto-Lei n.º 95/2000, de 23 de maio, exceto se justificada a omissão desses mesmos resultados.
Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclido não são considerados úteis neste caso específico.
Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclido «frio».
Módulo 5.
As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radio marcação.
No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado a moléculas de transporte.
3 - Medicamentos homeopáticos.
Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos na alínea ww) do n.º 1 do artigo 3.º
Módulo 3.
As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o presente diploma, no registo de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 138.º, bem como aos documentos para a autorização de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 137.º, com as seguintes alterações.
a) Terminologia.
A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, na sua ausência, da Farmacopeia Portuguesa ou, na sua ausência, de uma farmacopeia oficial de um Estado membro.
Onde pertinente, devem ser indicadas a ou as denominações tradicionais usadas em cada Estado membro.
b) Controlo das matérias-primas.
Os elementos e documentos relativos às matérias-primas que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre o stock homeopático.
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todas as matérias-primas e materiais de base, bem como às fases intermediárias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde as matérias-primas até à diluição final a incorporar no produto acabado, deve ser descrita integralmente.
Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, na Farmacopeia Portuguesa ou, na ausência desta, na farmacopeia oficial de um Estado membro.
c) Testes de controlo do produto acabado.
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopáticos acabados, devendo qualquer exceção ser devidamente justificada pelo requerente. Devem ser efetuados a identificação e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição, conforme as normas em vigor no Estado membro sede do fabricante.
d) Testes de estabilidade.
A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade dos stocks homeopáticos são geralmente passíveis de transferência para as diluições/triturações obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o doseamento da substância ativa devido ao grau de diluição, há que considerar os dados de estabilidade da forma farmacêutica.
Módulo 4.
As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 137.º, com as seguintes especificações.
Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
4 - Medicamentos à base de plantas.
Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossiê completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.
Módulo 3.
As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.
Devem ser considerados os seguintes aspetos relativos aos medicamentos à base de plantas:
(1) Substâncias e preparações à base de plantas.
Para efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações à base de plantas» (herbal substancespreparations) é considerada equivalente à expressão «herbal drugsherbal drug preparations», como constante da Farmacopeia Europeia.
No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório. No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extração, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.
Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com atividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.
Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.
Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respetivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.
No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) ativa(s) objeto do pedido.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a atividade biológica, se necessário.
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a atividade biológica, se necessário.
Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
No que respeita à análise dos lotes, deve ser fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da ou das substâncias e da ou das preparações à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.
Deve ser fornecida uma justificação para as especificações da ou das substâncias e das preparações à base de plantas, conforme aplicável.
Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da ou das substâncias e da ou das preparações à base de plantas, conforme aplicável.
Quando a substância ou preparação à base de plantas for objeto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.
(2) Medicamentos à base de plantas.
No que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem a composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objeto do pedido.
5 - Medicamentos órfãos.
- No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n.º 141/2000, podem ser aplicadas as disposições gerais do ponto 6 da parte II (circunstâncias excecionais). O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as razões por que não é possível apresentar informações completas e fornecer uma justificação do equilíbrio benefício-risco do medicamento órfão em causa.
- Quando um requerente de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão invocar as disposições do artigo 20.º e do ponto 1 da parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a utilização sistemática e documentada da substância em causa pode dizer respeito - como forma de derrogação
- à utilização dessa substância de acordo com as disposições da legislação referida na alínea d) do n.º 3 do artigo 2.º
PARTE IV
Medicamentos de terapia avançada
1 - Introdução. - Os pedidos de autorização de introdução no mercado relativos a medicamentos de terapia avançada, tal como definidos na alínea a) do n.º 1 do artigo 2.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007, devem respeitar os requisitos de apresentação (módulos 1, 2, 3, 4 e 5) descritos na parte i do presente anexo.
São aplicáveis os requisitos técnicos dos módulos 3, 4 e 5 relativos aos medicamentos biológicos descritos na parte i do presente anexo. Os requisitos específicos relativos a medicamentos de terapia avançada descritos nos n.os 3, 4 e 5 da presente parte explicam de que modo os requisitos constantes da parte i se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se ainda requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.
Atendendo à natureza específica dos medicamentos de terapia avançada, pode recorrer-se a uma abordagem em função dos riscos para determinar o volume de dados sobre a qualidade, de dados não clínicos e dados clínicos a incluir no pedido de autorização de introdução no mercado, em conformidade com as normas científicas em matéria de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos previstas no ponto (4) da «Introdução e princípios gerais».
A análise do risco pode abranger todo o desenvolvimento. Entre os fatores de risco que podem ser tomados em consideração incluem-se os seguintes: a origem das células (autóloga, alogénica ou xenogénica), a capacidade de proliferação e ou diferenciação e de iniciar uma resposta imunológica, o nível de manipulação celular, a combinação de células com moléculas bioativas ou materiais estruturais, a natureza dos medicamentos de terapia génica, o nível de capacidade de replicação dos vírus ou microrganismos utilizados in vivo, o nível de integração das sequências de ácidos nucleicos ou de genes no genoma, a funcionalidade a longo prazo, o risco de oncogenicidade e o modo de administração ou utilização.
Os dados não clínicos e clínicos pertinentes disponíveis ou a experiência com outros medicamentos de terapia avançada conexos poderão também ser tidos em conta na análise do risco.
Quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente fundamentados no módulo 2 do dossier de pedido de autorização. Caso se realize a análise do risco acima referida, esta deverá ser incluída e descrita no módulo 2. Neste caso, a metodologia adotada, a natureza dos riscos identificados e as implicações que a abordagem em função dos riscos terá para o programa de desenvolvimento e avaliação serão discutidos, devendo indicar-se quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo decorrentes da análise do risco.
2 - Definições. - Para efeitos do presente anexo, para além das definições constantes do Regulamento (CE) n.º 1394/2007, são aplicáveis as definições estabelecidas nos n.os 2.1 e 2.2.
2.1 - Medicamento de terapia génica. - Entende-se por medicamento de terapia génica um medicamento biológico com as seguintes características:
a) Contém uma substância ativa que inclui ou consiste num ácido nucleico recombinante usado ou administrado no ser humano tendo em vista a regulação, a reparação, a substituição, a adição ou a supressão de uma sequência génica;
b) Os seus efeitos terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico estão diretamente relacionados com a sequência do ácido nucleico recombinante que contêm, ou com o produto da expressão génica desta sequência.
c) Nos medicamentos de terapia génica não se incluem as vacinas contra doenças infeciosas.
2.2 - Medicamentos de terapia celular somática. -Entende-se por medicamento de terapia celular somática um medicamento biológico com as seguintes características:
a) Contém ou consiste em células ou tecidos que foram sujeitos a manipulação substancial que alterou características biológicas, funções fisiológicas ou propriedades estruturais relevantes para a utilização clínica a que se destina, ou células ou tecidos que não se destinam a ser utilizados para a mesma função ou funções essenciais no beneficiário e no dador;
b) É apresentado como tendo propriedades que permitem o tratamento, a prevenção ou o diagnóstico de uma doença no ser humano, ou é usado ou administrado tendo em vista esse fim, através da ação farmacológica, imunológica ou metabólica das suas células ou dos seus tecidos.
Para efeitos da alínea a), não são consideradas como manipulações substanciais as manipulações constantes do anexo i do Regulamento (CE) n.º 1394/2007.
3 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3:
3.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada. - Deve apresentar-se uma descrição do sistema de rastreabilidade que o titular da autorização de introdução no mercado deve criar e manter para assegurar a rastreabilidade do medicamento em causa e das respetivas substâncias de base e matérias-primas, incluindo todas as substâncias que entram em contacto com as células ou tecidos que possa conter, ao longo do seu percurso desde a origem, passando pelo fabrico, embalagem, armazenagem e transporte, até à entrega ao hospital, à instituição ou ao consultório particular onde o medicamento é utilizado.
O sistema de rastreabilidade deve caracterizar-se pela complementaridade e pela compatibilidade com os requisitos estabelecidos na Diretiva n.º 2004/23/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março, no que respeita às células e aos tecidos de origem humana com exceção de células sanguíneas, e na Diretiva n.º 2002/98/CE, no que respeita às células sanguíneas humanas.
3.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica:
3.2.1 - Introdução: produto acabado, substância ativa e substâncias de base:
3.2.1.1 - Medicamento de terapia génica que contém uma sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou organismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s). - O produto acabado consiste numa ou mais sequências do ácido nucleico ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s) formulados no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista. O produto acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo.
A substância ativa consiste numa sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s).
3.2.1.2 - Medicamento de terapia génica que contém células geneticamente modificadas. - O produto acabado consiste em células geneticamente modificadas formuladas no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista. O produto acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo.
A substância ativa consiste em células geneticamente modificadas por um dos produtos descritos no n.º 3.2.1.1 anterior.
3.2.1.3 - No que diz respeito aos produtos que consistem em vírus ou vetores virais, as substâncias de base são os componentes a partir dos quais se obtém o vetor viral, ou seja, o lote semente do vetor viral ou os plasmídeos utilizados para transfectar as células de empacotamento e o banco de células primário das células de empacotamento.
3.2.1.4 - No que diz respeito aos medicamentos que consistem em plasmídeos, vetores não virais e microrganismos geneticamente modificados que não sejam vírus ou vetores virais, as substâncias de base são os componentes utilizados para obter a célula produtora, ou seja, o plasmídeo, a bactéria hospedeira e o banco de células semente de células microbianas recombinantes.
3.2.1.5 - No que diz respeito a células geneticamente modificadas, as substâncias de base são os componentes utilizados para obter as células geneticamente modificadas, ou seja, as substâncias de base necessárias para produzir o vetor, o vetor e as células de origem humana ou animal. Os princípios de boas práticas de fabrico são aplicáveis desde o sistema de banco utilizado para produzir o vetor.
3.2.2 - Requisitos específicos. - Para além dos requisitos previstos nos n.os 3.2.1 e 3.2.2 da parte i do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:
a) Deve ser fornecida informação sobre todas as substâncias de base utilizadas no fabrico da substância ativa, incluindo os produtos necessários para a modificação genética das células de origem humana ou animal e, se for caso disso, a cultura e a conservação posteriores das células geneticamente modificadas, tendo em conta a eventual inexistência de fases de purificação;
b) No que diz respeito aos medicamentos que contêm um microrganismo ou um vírus, devem ser fornecidos dados sobre a modificação genética, análise da sequência, atenuação da virulência, tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, dependência do ciclo celular do microrganismo ou vírus, patogenicidade e características da estirpe parental;
c) As impurezas relacionadas com o processo e com o produto devem ser descritas nas partes correspondentes do dossier, em especial a presença de contaminantes virais capazes de replicação se o vetor for concebido para ser incapaz de replicação;
d) No que diz respeito aos plasmídeos, a quantificação das diferentes formas de plasmídeos realiza-se ao longo do prazo de validade do medicamento;
e) No que diz respeito às células geneticamente modificadas, devem ser testadas as características das células antes e depois da modificação genética, bem como antes e depois de quaisquer processos posteriores de congelação/armazenagem.
Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos (v. o n.º 3.3).
3.3 - Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos:
3.3.1 - Introdução: produto acabado, substância ativa e substâncias de base. - O produto acabado consiste na substância ativa formulada no seu acondicionamento primário final para a utilização médica prevista e na sua combinação final no caso dos medicamentos combinados de terapia avançada.
A substância ativa é composta dos tecidos e ou células de engenharia.
São consideradas substâncias de base, outras substâncias (por exemplo, suportes, matrizes, dispositivos, biomateriais, biomoléculas e ou outros componentes) que sejam combinadas com células manipuladas e façam parte integrante destas últimas, mesmo se não tiverem origem biológica.
São considerados matérias-primas os materiais utilizados no fabrico da substância ativa (por exemplo, meios de cultura e fatores de crescimento) que não se destinam a fazer parte integrante da mesma.
3.3.2 - Requisitos específicos. - Para além dos requisitos previstos nos n.os 3.2.1 e 3.2.2 da parte i do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:
3.3.2.1 - Substâncias de base:
a) Deve fornecer-se informação resumida sobre a dádiva, a colheita e a análise dos tecidos e células de origem humana utilizados como substâncias de base realizadas em conformidade com a Diretiva n.º 2004/23/CE. A utilização de tecidos ou células doentes (por exemplo, tecido cancerígeno) enquanto substâncias de base deve ser fundamentada;
b) Caso se proceda à junção de populações de células alogénicas, devem descrever-se as estratégias de junção e as medidas tomadas para garantir a rastreabilidade;
c) A possível variabilidade introduzida pelos tecidos ou células de origem humana ou animal deve ser abordada no contexto de validação do processo de fabrico, caracterização da substância ativa e do produto acabado, desenvolvimento de ensaios, definição de especificações e estabilidade;
d) No que diz respeito aos medicamentos baseados em células xenogénicas, deve fornecer-se informação sobre a origem dos animais (por exemplo, proveniência geográfica, criação, idade), os critérios específicos de aceitabilidade, as medidas para prevenir e controlar infeções nos animais de origem/dadores, os testes de deteção de agentes infeciosos nos animais, incluindo microrganismos e vírus transmitidos verticalmente, e dados que demonstrem a conformidade das instalações para animais;
e) No que diz respeito aos medicamentos baseados em células provenientes de animais geneticamente modificados, devem descrever-se as características específicas das células atinentes à modificação genética. Deve incluir-se uma descrição pormenorizada do método de criação e da caracterização do animal transgénico;
f) No que diz respeito à modificação genética das células, são aplicáveis os requisitos técnicos constantes do n.º 3.2;
g) Deve descrever-se e fundamentar-se o regime de análise de quaisquer outras substâncias (suportes, matrizes, dispositivos, biomateriais, biomoléculas ou outros componentes) que sejam combinadas com células de engenharia e delas façam parte integrante;
h) No que diz respeito aos suportes, matrizes e dispositivos abrangidos pela definição de dispositivo médico ou de dispositivo médico implantável ativo, deve apresentar-se a informação exigida no n.º 3.4 para efeitos da avaliação do medicamento combinado de terapia avançada.
3.3.2.2 - Processo de fabrico:
a) O processo de fabrico deve ser validado para garantir a homogeneidade dos lotes e do processo, a integridade funcional das células desde o fabrico e o transporte até ao momento de aplicação ou administração, e um estado de diferenciação adequado;
b) Caso a cultura das células se efetue diretamente no interior de ou sobre uma matriz, suporte ou dispositivo, deve fornecer-se informação sobre a validação do processo de cultura celular no que respeita ao crescimento celular, à função e à integridade da combinação.
3.3.2.3 - Caracterização e estratégia de controlo:
a) Deve apresentar-se informação pertinente relativa à caracterização da população celular ou da mistura de células em termos de identidade, pureza (por exemplo, agentes adventícios microbianos e contaminantes celulares), viabilidade, potência, cariologia, tumorigenicidade e adequação ao uso médico previsto. A estabilidade genética das células deve ser demonstrada;
b) Deve apresentar-se informação qualitativa e, sempre que possível, quantitativa sobre as impurezas relacionadas com o processo e com o produto, bem como sobre qualquer outro material que possa introduzir produtos de degradação durante o fabrico. O grau de determinação das impurezas deve ser fundamentado;
c) Caso determinados testes de libertação não possam ser executados na substância ativa ou no produto acabado, mas apenas em produtos intermédios fundamentais e ou como ensaios no decurso do processo, tal deve ser devidamente fundamentado;
d) Sempre que moléculas biologicamente ativas (por exemplo, fatores de crescimento, citocinas) constituírem um componente do medicamento baseado em células, deve caracterizar-se o seu impacto e a interação com outros componentes da substância ativa;
e) Sempre que uma estrutura tridimensional faz parte da função prevista, o estado de diferenciação, a organização estrutural e funcional das células e, se for caso disso, a matriz extracelular produzida devem constar da caracterização destes medicamentos baseados em células. Se necessário, a caracterização físico-química será complementada por investigações não clínicas.
3.3.2.4 - Excipientes. - No que diz respeito ao(s) excipiente(s) utilizado(s) nos medicamentos baseados em células ou tecidos (por exemplo, os componentes do meio celular usado no transporte), são aplicáveis os requisitos relativos a excipientes novos estabelecidos na parte i do presente anexo, salvo se existirem dados sobre as interações entre as células ou os tecidos e os excipientes.
3.3.2.5 - Estudos sobre o desenvolvimento. - A descrição do programa de desenvolvimento deve incidir na escolha de materiais e processos. Deve analisar-se, em especial, a integridade da população celular na formulação final.
3.3.2.6 - Materiais de referência. - Deve documentar-se e caracterizar-se o padrão de referência que seja relevante e específico para a substância ativa e ou produto acabado.
3.4 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia avançada que contenham dispositivos:
3.4.1 - Medicamento de terapia avançada que contém dispositivos, em conformidade com o artigo 7.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007. - Deve apresentar-se uma descrição das características físicas e do desempenho do produto e uma descrição dos métodos de conceção do produto.
Deve descrever-se a interação e a compatibilidade entre genes, células e ou tecidos e os componentes estruturais.
3.4.2 - Medicamentos combinados de terapia avançada, na aceção da alínea d) do n.º 1 do artigo 2.º do Regulamento (CE) n.º 1394/2007. - São aplicáveis, no que diz respeito à estrutura celular ou tecidular dos medicamentos combinados de terapia avançada, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos estabelecidos no n.º 3.3 e, no que respeita às células geneticamente modificadas, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia génica estabelecidos no n.º 3.2.
O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável ativo pode fazer parte integrante da substância ativa. O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável ativo é considerado parte integrante do medicamento final nos casos em que são combinados com as células no momento do fabrico, da aplicação ou da administração dos produtos finais.
Deve apresentar-se informação relativa ao dispositivo médico ou dispositivo médico implantável ativo (que é parte integrante da substância ativa ou do produto acabado) que seja pertinente para a avaliação do medicamento combinado de terapia avançada.
Esta informação deve incluir:
a) Informação sobre a escolha do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável ativo e a função a que se destina, bem como uma demonstração da compatibilidade do dispositivo com outros componentes do medicamento;
b) Demonstração da conformidade do dispositivo médico com os requisitos essenciais estabelecidos no anexo i da Diretiva n.º 93/42/CEE, do Conselho, ou da conformidade do dispositivo médico implantável ativo com os requisitos essenciais estabelecidos no anexo n.º 1 da Diretiva n.º 90/385/CEE, do Conselho;
c) Se for caso disso, a demonstração da conformidade do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável com os requisitos em matéria de EEB/EET estabelecidos na Diretiva n.º 2003/32/CE, da Comissão;
d) Se for caso disso, os resultados de qualquer avaliação do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável ativo por um organismo notificado em conformidade com a Diretiva n.º 93/42/CEE ou a Diretiva n.º 90/385/CEE.
A pedido da autoridade competente que avalia o pedido, o organismo notificado que realizou a avaliação prevista na alínea d) deste número deve disponibilizar quaisquer informações relativas aos resultados da avaliação nos termos da Diretiva n.º 93/42/CEE ou Diretiva n.º 90/385/CEE, nomeadamente informações e documentos constantes do pedido de avaliação de conformidade em causa, que sejam necessários para efeitos da avaliação do medicamento combinado de terapia avançada no seu conjunto.
4 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 4:
4.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada. - Os requisitos constantes da parte i, módulo 4, do presente anexo relativos aos ensaios farmacológicos e toxicológicos dos medicamentos nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e biológicas únicas e diversificadas dos medicamentos de terapia avançada. Os requisitos técnicos constantes dos n.os 4.1, 4.2 e 4.3 explicam de que modo os requisitos constantes da parte i do presente anexo se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.
Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios utilizados para escolher espécies e modelos relevantes (in vitro e in vivo) devem ser analisados e fundamentados no resumo não clínico. O modelo ou os modelos animais escolhidos podem incluir animais imunocomprometidos, com gene inativo, humanizados ou transgénicos. Será tida em conta a utilização de modelos homólogos (por exemplo, células de rato analisadas em ratos) ou modelos de simulação de doenças, sobretudo em estudos de imunogenicidade e imunotoxicidade.
Para além dos requisitos da parte i, devem apresentar-se dados sobre a segurança, a adequação e a biocompatibilidade de todos os componentes estruturais (como as matrizes, os suportes e os dispositivos) e quaisquer substâncias suplementares (produtos celulares, biomoléculas, biomateriais e substâncias químicas) que estejam presentes no produto acabado. Serão tidas em conta as propriedades físicas, mecânicas, químicas e biológicas.
4.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica. - A fim de determinar o grau e o tipo dos estudos não clínicos necessários para fixar o nível adequado dos dados de segurança não clínicos, ter-se-á em conta a conceção e o tipo do medicamento de terapia génica.
4.2.1 - Farmacologia:
a) Devem apresentar-se estudos in vitro e in vivo das ações relacionadas com a utilização terapêutica prevista (ou seja, estudos farmacodinâmicos de comprovação do conceito), que utilizem modelos e espécies animais relevantes a fim de demonstrar que a sequência do ácido nucleico atinge o alvo visado (órgão ou células alvo) e cumpre a função a que se destina (nível de expressão e atividade funcional). A duração da função da sequência do ácido nucleico e o regime de administração proposto nos estudos clínicos devem ser indicados;
b) Seletividade do alvo: se o medicamento de terapia génica visa uma funcionalidade seletiva ou restrita ao alvo, devem apresentar-se estudos que confirmem a especificidade e a duração da funcionalidade e da atividade nas células e nos tecidos alvo.
4.2.2 - Farmacocinética:
a) Os estudos de biodistribuição devem incluir investigações sobre persistência, eliminação e mobilização. Os estudos de biodistribuição devem ainda abordar o risco de transmissão por linha germinal;
b) Devem juntar-se à avaliação de risco ambiental estudos sobre excreção e o risco de transmissão a terceiros, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão.
4.2.3 - Toxicologia:
a) Deve avaliar-se a toxicidade do produto acabado de terapia génica. Em função do tipo de produto, tomar-se-ão igualmente em consideração os ensaios de cada substância ativa e cada excipiente e avaliar-se-á o efeito in vivo dos produtos relacionados com a expressão da sequência do ácido nucleico que não se destinam à função fisiológica;
b) Os estudos de toxicidade por dose única podem ser combinados com estudos farmacológicos e farmacocinéticos de segurança, a fim de, por exemplo, analisar a persistência;
c) Os estudos de toxicidade por dose repetida realizar-se-ão quando se pretende administrar doses múltiplas no ser humano. O modo e as condições de administração devem refletir a dose clínica planeada. Nos casos em que a dose única possa prolongar a funcionalidade da sequência do ácido nucleico no ser humano, serão tidos em conta os estudos de toxicidade repetida. A duração dos estudos poderá ultrapassar a dos estudos de toxicidade normalizados, em função da persistência do medicamento de terapia génica e dos riscos potenciais previstos. A duração deve ser devidamente fundamentada;
d) A genotoxicidade deve ser objeto de estudo. Não obstante, só serão realizados estudos de genotoxicidade normalizados se estes se revelarem necessários para a análise de uma impureza específica ou de um componente do sistema de administração;
e) A carcinogenicidade deve ser objeto de estudo. Não serão exigidos estudos normalizados de carcinogenicidade ao longo do período de vida em roedores. Não obstante, em função do tipo de produto, o potencial tumorigénico será avaliado em modelos in vivo/in vitro pertinentes;
f) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento: devem incluir-se estudos sobre os efeitos na fertilidade e na função reprodutora em geral. Devem apresentar-se estudos sobre a toxicidade perinatal e embrionária/fetal e sobre a transmissão por linha germinal, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão;
g) Estudos de toxicidade suplementares:
Estudos de integração: devem apresentar-se estudos de integração para todos os medicamentos de terapia génica, salvo se a sua inexistência tiver fundamento científico, ou seja, em virtude de as sequências do ácido nucleico não penetrarem no núcleo da célula.
No que diz respeito aos medicamentos de terapia génica sem capacidade de integração, devem realizar-se estudos de integração se os dados de biodistribuição indicarem um risco de transmissão por linha germinal;
Imunogenicidade e imunotoxicidade: devem estudar-se os efeitos imunogénicos e imunotóxicos potenciais.
4.3 - Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia celular somática e aos produtos de engenharia de tecidos:
4.3.1 - Farmacologia:
a) Os estudos farmacológicos primários devem ser adequados para demonstrar a prova de conceito. Deve estudar-se a interação dos medicamentos baseados em células com os tecidos circundantes;
b) Deve determinar-se a quantidade de produto necessária para obter o efeito pretendido/a dose eficaz e, em função do tipo de produto, a frequência de administração;
c) Devem ser tidos em conta estudos farmacológicos secundários, a fim de avaliar efeitos fisiológicos potenciais que não estejam relacionados com o efeito terapêutico pretendido do medicamento de terapia celular somática, do produto de engenharia de tecidos ou das substâncias suplementares, uma vez que, para além das proteínas em causa, poderão ser segregadas moléculas biologicamente ativas ou as proteínas em causa poderão atingir alvos indesejados.
4.3.2 - Farmacocinética:
a) Não serão exigidos estudos farmacocinéticos convencionais para analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção. Não obstante, serão analisados determinados parâmetros, nomeadamente viabilidade, longevidade, distribuição, crescimento, diferenciação e migração, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão;
b) No que diz respeito aos medicamentos de terapia celular somática e produtos de engenharia de tecidos que produzem biomoléculas sistemicamente ativas, devem analisar-se a distribuição, a duração e a quantidade da expressão destas moléculas.
4.3.3 - Toxicologia:
a) A toxicidade do produto acabado deve ser avaliada. Serão tidos em conta os ensaios de cada substância ativa, excipiente e substância suplementar e das eventuais impurezas relacionadas com o processo;
b) A duração das observações poderá ultrapassar a dos estudos de toxicidade normalizados e serão tidos em conta o tempo previsto de vida útil do medicamento, bem como o seu perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A duração deve ser devidamente fundamentada;
c) Não serão exigidos estudos convencionais de carcinogenicidade e genotoxicidade, exceto no que diz respeito ao potencial tumorigénico do produto;
d) Devem estudar-se os efeitos imunogénicos e imunotóxicos potenciais;
e) No que diz respeito aos medicamentos celulares que contêm células de origem animal, devem abordar-se os aspetos específicos conexos em matéria de segurança, tais como a transmissão ao ser humano de patogéneos xenogénicos.
5 - Requisitos específicos no que respeita ao módulo 5:
5.1 - Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada:
5.1.1 - Os requisitos específicos constantes deste número da parte iv constituem requisitos complementares aos estabelecidos no módulo 5, na parte i do presente anexo.
5.1.2 - Se a aplicação clínica dos medicamentos de terapia avançada exigir uma terapia específica concomitante e implicar intervenções cirúrgicas, deve analisar-se e descrever-se o procedimento terapêutico no seu conjunto. Apresentar-se-á também informação sobre a normalização e a otimização desses procedimentos ao longo do desenvolvimento clínico.
Caso os dispositivos médicos utilizados durante as intervenções cirúrgicas para efeitos da aplicação, implantação ou administração do medicamento de terapia avançada possam ter repercussões na eficácia ou na segurança desse medicamento, deve apresentar-se informação sobre esses dispositivos.
Devem definir-se a competência especializada necessária para executar a aplicação, a implantação, a administração ou as atividades de acompanhamento. Se for necessário, deve apresentar-se o plano de formação dos profissionais de saúde no domínio dos procedimentos de utilização, aplicação, implantação ou administração destes medicamentos.
5.1.3 - Uma vez que, em virtude da natureza dos medicamentos de terapia avançada, o seu processo de fabrico pode sofrer alterações durante o desenvolvimento clínico, poderão exigir-se estudos suplementares de comparabilidade.
5.1.4 - Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se os riscos decorrentes de potenciais agentes infeciosos ou da utilização de material de origem animal, bem como as medidas adotadas para minorar esses riscos.
5.1.5 - A seleção das doses e o calendário de utilização serão definidos com base em estudos para a determinação das doses.
5.1.6 - A eficácia das indicações propostas deve basear-se em resultados relevantes de estudos clínicos, por meio de parâmetros clínicos pertinentes para o uso previsto. Em determinadas condições clínicas, poderá exigir-se um comprovativo da eficácia a longo prazo. Deve também apresentar-se a estratégia utilizada para avaliar a eficácia a longo prazo.
5.1.7 - O plano de gestão de risco deve incluir uma estratégia para o acompanhamento a longo prazo da segurança e da eficácia.
5.1.8 - No que diz respeito aos medicamentos combinados de terapia avançada, os estudos de segurança e eficácia devem ser concebidos para serem realizados no medicamento combinado no seu conjunto.
5.2 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia génica:
5.2.1 - Estudos farmacocinéticos no ser humano. - Os estudos farmacocinéticos no ser humano devem abranger os seguintes aspetos:
a) Estudos sobre extrusão (shedding) que abordem a excreção dos medicamentos de terapia génica;
b) Estudos sobre a biodistribuição;
c) Estudos farmacocinéticos do medicamento e dos grupos de expressão génica (por exemplo, proteínas expressas ou assinaturas genómicas).
5.2.2 - Estudos farmacodinâmicos no ser humano. -Os estudos farmacodinâmicos no ser humano devem abordar a expressão e a função da sequência do ácido nucleico após administração do medicamento de terapia génica.
5.2.3 - Estudos de segurança. - Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspetos:
a) Aparecimento de um vetor capaz de replicação;
b) Aparecimento de novas estirpes;
c) Rearranjo das sequências genómicas existentes;
d) Proliferação neoplásica devido a mutagenicidade por inserção.
5.3 - Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia celular somática:
5.3.1 - Medicamentos de terapia celular somática em que o modo de ação se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas ativas definidas. - No que diz respeito aos medicamentos de terapia celular somática cujo modo de ação se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas ativas definidas, deve abordar-se, se possível, o perfil farmacocinético (em especial, a distribuição, a duração e a quantidade da expressão) dessas moléculas.
5.3.2 - Biodistribuição, persistência e enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia celular somática. - Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se a biodistribuição, a persistência e o enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia celular somática.
5.3.3 - Estudos de segurança. - Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspetos:
a) Distribuição e enxerto na sequência da administração;
b) Enxerto ectópico;
c) Transformação oncogénica e estabilidade da estirpe celular/tecidular.
5.4 - Requisitos específicos aplicáveis aos produtos de engenharia de tecidos:
5.4.1 - Estudos farmacocinéticos. - Quando os estudos farmacocinéticos convencionais não forem relevantes para os produtos de engenharia de tecidos deverão abordar-se durante o desenvolvimento clínico a biodistribuição, a persistência e a degradação dos componentes do produto de engenharia de tecidos.
5.4.2 - Estudos farmacodinâmicos. - Os estudos farmacodinâmicos devem ser concebidos e adaptados tendo em conta as especificidades dos produtos de engenharia de tecidos. Devem apresentar-se elementos que demonstrem a «prova de conceito» e a cinética do produto de forma a obter a regeneração, a reparação ou a reposição pretendidas. Devem ser tidos em conta marcadores farmacodinâmicos adequados, relacionados com a estrutura e a função ou funções pretendidas.
5.4.3 - Estudos de segurança. - É aplicável o n.º 5.3.3. |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Rect. n.º 73/2006, de 26/10
- DL n.º 64/2010, de 09/06
- Lei n.º 62/2011, de 12/12
- DL n.º 20/2013, de 14/02
- DL n.º 128/2013, de 03/09
- DL n.º 112/2019, de 16/08
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: Rect. n.º 73/2006, de 26/10
-3ª versão: DL n.º 64/2010, de 09/06
-4ª versão: Lei n.º 62/2011, de 12/12
-5ª versão: DL n.º 20/2013, de 14/02
-6ª versão: DL n.º 128/2013, de 03/09
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Sistema Nacional de Farmacovigilância de Medicamentos para Uso Humano
1 - A estrutura do Sistema Nacional de Farmacovigilância de Medicamentos para Uso Humano integra:
a) O serviço responsável pelas atividades de farmacovigilância do INFARMED, I.P.;
b) As unidades de farmacovigilância a que se refere o n.º 4;
c) Os profissionais de saúde a que se refere o n.º 5;
d) Os serviços de saúde;
e) Os titulares de autorização de introdução no mercado de medicamentos;
f) Os doentes.
2 - No âmbito das suas atividades de coordenação do Sistema, compete ao INFARMED, I.P., designadamente:
a) Receber, avaliar e emitir informação sobre suspeitas de reações adversas a medicamentos;
b) Definir, delinear e desenvolver sistemas de informação e as bases de dados do Sistema Nacional de Farmacovigilância;
c) Validar a informação contida nas bases de dados de reações adversas;
d) Superintender e coordenar as atividades das unidades e delegados de farmacovigilância;
e) Colaborar com os centros nacionais de farmacovigilância de outros países, em particular com os dos Estados membros, a Agência e a Organização Mundial de Saúde nas atribuições referentes a esta área;
f) Realizar e coordenar estudos sobre a segurança de medicamentos;
g) Proceder à troca de informação com organismos internacionais na área da farmacovigilância e representar o Sistema Nacional de Farmacovigilância perante aqueles organismos;
h) Informar os titulares de autorização de introdução no mercado de medicamentos sobre notificações de suspeitas de reações adversas que envolvam os seus medicamentos;
i) Promover a formação na área da farmacovigilância;
j) Colaborar com outras entidades públicas ou privadas, designadamente universidades, em atividades relevantes para esta área.
3 - No âmbito das suas competências, o serviço responsável pela farmacovigilância do INFARMED, I.P., assegura, em especial, a interação adequada com os profissionais de saúde, os doentes, e com os titulares de autorizações de introdução no mercado de medicamentos, no que toca à divulgação do perfil de segurança dos medicamentos e às ações a desenvolver por força de novos dados de segurança relativos aos medicamentos respetivos
4 - As unidades de farmacovigilância são entidades especialmente vocacionadas para a área da farmacologia e da farmacoepidemiologia, designadamente estabelecimentos universitários e hospitalares e unidades prestadoras de cuidados de saúde primários, ou entidades a eles associadas.
4.1 - As unidades de farmacovigilância integram-se no Sistema através da celebração de protocolos de colaboração ou contratos de prestação de serviços com o INFARMED, I.P., nos termos previstos no n.º 4.3.
4.2 - Incumbe às unidades de farmacovigilância:
a) A receção, classificação, processamento e validação das notificações espontâneas de suspeitas de reações adversas, incluindo o processo de determinação do nexo de causalidade, garantindo a estrita confidencialidade dos dados;
b) A divulgação e promoção da notificação de suspeitas de reações adversas na área geográfica que lhes for adstrita;
c) A apresentação de propostas para a realização de estudos de farmacoepidemiologia no âmbito do Sistema;
d) A elaboração e apresentação periódica ao INFARMED, I.P., do resultado das atividades referidas nas alíneas anteriores;
e) A colaboração com o serviço responsável pela farmacovigilância do INFARMED, I.P., na preparação de informação relevante para distribuir a outras unidades regionais ou às autoridades internacionais, bem como na realização de ações de formação no âmbito da farmacovigilância;
f) A comunicação ao serviço responsável pela farmacovigilância do INFARMED, I.P., das notificações de suspeitas de reações adversas de que tenham conhecimento ou que hajam recebido nos termos da alínea a).
4.3 - Os protocolos de cooperação e os contratos referidos no n.º 4.1. devem identificar, obrigatoriamente:
a) O prazo da respetiva vigência, que não deve exceder os três anos;
b) As responsabilidades financeiras a cargo do INFARMED, I.P., para a sua instalação e funcionamento, como contrapartida pela realização das atividades previstas;
c) A área geográfica adstrita a cada unidade de farmacovigilância, bem como a sua articulação com as unidades prestadoras de cuidados de saúde dessa área, designadamente no que toca à disponibilização de pessoal;
d) O programa de atividades a desenvolver por cada unidade de farmacovigilância;
e) Os mecanismos de garantia da confidencialidade dos dados recolhidos;
f) O procedimento e o prazo da comunicação a que se refere a alínea f) do n.º 4.2;
g) Os procedimentos de monitorização, validação e avaliação dos dados.
4.3.1 - Se os contratos forem celebrados com entidades também elas sujeitas ao regime de realização de despesas estabelecido no Decreto-Lei n.º 197/99, de 8 de junho, à contratação aplica-se a alínea f) do n.º 1 do artigo 77.º do referido diploma.
4.4 - Os membros das unidades de farmacovigilância estão sujeitos às obrigações de imparcialidade e confidencialidade relativamente aos assuntos de que tenham conhecimento no exercício das suas funções.
4.5 - Os membros das unidades de farmacovigilância não devem ter interesses financeiros, ou outros, na indústria farmacêutica que possam afetar a imparcialidade no exercício das funções que lhes são cometidas.
4.6 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, os membros das unidades de farmacovigilância declaram e registam, no INFARMED, I.P., quaisquer interesses patrimoniais ou não patrimoniais que tenham na indústria farmacêutica.
4.7 - Sem prejuízo do estabelecido nos números anteriores, nenhum membro das unidades de farmacovigilância deve intervir em processo ou procedimento relacionado com empresa farmacêutica na qual tenha interesse direto ou indireto.
4.8 - No exercício das suas funções, as unidades de farmacovigilância devem atuar com independência científica.
5 - Os delegados de farmacovigilância são profissionais de saúde, pertencentes ou não ao SNS, a quem compete, no âmbito da estrutura de saúde a que pertençam:
a) Divulgar, junto dos profissionais de saúde, o Sistema;
b) Promover, junto dos profissionais de saúde da estrutura a que pertençam, o envio às unidades de farmacovigilância ou ao serviço responsável pela farmacovigilância do INFARMED, I.P., das notificações de suspeitas de reações adversas de que estes tenham conhecimento.
5.1 - Nas instituições e serviços de saúde pertencentes ao SNS mas não constituídos em unidades de farmacovigilância poderão existir delegados de farmacovigilância designados pelos respetivos órgãos de gestão, a quem competirá exercer as funções previstas no número anterior.
5.2 - Os delegados de farmacovigilância exercem uma atividade de interesse público, em articulação com as unidades de farmacovigilância ou com o serviço responsável de farmacovigilância do INFARMED, I.P.
5.3 - As regras relativas ao acesso e ao exercício das funções de delegado de farmacovigilância serão definidas por despacho do membro do Governo responsável pela área da saúde.
6 - Os profissionais de saúde, pertencentes ou não ao SNS, devem comunicar, tão rápido quanto possível, às unidades de farmacovigilância ou ao serviço responsável de farmacovigilância do INFARMED, I.P., quando aquelas não existam, as reações adversas e as suspeitas de reações adversas graves ou inesperadas de que tenham conhecimento, resultantes da utilização de medicamentos.
7 - [Revogado].
8 - O INFARMED, I.P., em cooperação com outros Estados membros e com a Comissão Europeia, colabora com a Agência na criação de uma rede de processamento de dados para facilitar o intercâmbio de dados de farmacovigilância relativos aos medicamentos introduzidos no mercado comunitário, permitindo a partilha simultânea da informação obtida pelas autoridades da Comunidade Europeia.
8.1 - [Revogado].
8.2 - Os requisitos técnicos para a transmissão eletrónica de dados de farmacovigilância, nomeadamente no que se refere à recolha, verificação e apresentação das notificações de reações adversas, obedecerão aos formatos internacionalmente aprovados, no âmbito da Conferência Internacional de Harmonização, e à terminologia médica internacionalmente aprovada (MedDRA). |
Contém as alterações dos seguintes diplomas:
- Rect. n.º 73/2006, de 26/10
- DL n.º 20/2013, de 14/02
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Consultar versões anteriores deste artigo:
-1ª versão: DL n.º 176/2006, de 30/08
-2ª versão: Rect. n.º 73/2006, de 26/10
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ANEXO III
Alterações menores |
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